CAR-T en mieloma: avanzando del perfil triple expuesto hacia la recaída precoz

Paula Rodríguez Otero, de la Clínica Universidad de Navarra, ha expuesto en el marco del último congreso nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) sus reflexiones sobre el empleo de este tipo de terapias en pacientes con mieloma múltiple. Su intervención ha tenido lugar bajo la rúbrica ‘¿Qué esperamos de la terapia CAR-T en mieloma? ‘

En opinión de esta especialista, la terapia CAR-T “ hoy ya es una realidad en el paciente con mieloma triple expuesto (que ha recibido tres tipos de tratamiento previos) y lo será mañana en recaída precoz”. 

Aunque se trata de terapias con perfil de seguridad manejables, ha hecho hincapié en que hay que conocerlo bien y realizar una selección muy precisa de los pacientes para optimizar la respuesta. Además, las investigaciones en curso permiten aventurar que en el futuro existirán más opciones terapéuticas en esta categoría, con valor añadido, y en situaciones clínicas más precoces, ha razonado.

Idecabtagene vicleucel (ide-cel, Abecma) y ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) son terapias de células CAR-T dirigidas a la proteína BCMA, presente en las células alteradas que caracterizan el mieloma múltiple. 

Rodríguez ha partido de la indicación actual en España: pacientes previamente tratados con inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales. “Sabemos que en esta situación, la terapia convencional ofrece resultados clínicos muy pobres, con tasas de respuesta global próximas al 30% y una mediana libre de progresión de cinco meses”, ha apuntado.

En este escenario clínico es necesario optar por un cambio en el mecanismo de acción y superar la resistencia múltiple. Con esta finalidad están aprobados anticuerpos biespecíficos, con uno de estos agentes a punto de incorporarse al arsenal terapéutico (desde el 1 de diciembre). Dos CAR-T son las herramientas terapéuticas adicionales aprobadas en Europa, una de ellas disponible en España: idecabtagén vicleucel; ide-cel, comericalizado como Abecma.

Su aprobación se basa en los datos del estudio KarMMa: Una tasa de respuesta global del 73% en una administración única, que alcanza el 82% con la dosis más elevada (la que se emplea en práctica clínica). Tal como ha explicado la hematóloga, “alcanzar respuestas profundas es importante en mieloma porque se trata de una terapia única, asociada a supervivencias libres de progresión más largas (20 meses).

Dos toxicidades que ha calificado de “claves” son el síndrome de liberación de citocinas (CRS), que consiste en la liberación de activadores del sistema inmunológico por parte de las células T. Pueden presentarse en un plazo de días o semanas tras el tratamiento ocurre cuando las células T liberan productos químicos (citocinas) que estimulan el sistema inmunitario. El CRS puede suceder en un plazo de días a semanas después del tratamiento y puede poner en peligro la vida de los pacientes. Rodríguez ha explicado que se presenta en un elevado número de casos a dosis elevadas, y no siempre reviste gravedad. El otro efecto adverso, las complicaciones neurológicas, es menos frecuente, ha indicado. 

Los datos en práctica clínica han corroborado los hallazgos de los ensayos clínicos con esta terapia. 

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)

En cuanto a ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), aún no disponible en España, tiene un mecanismo de acción que lo convierte en un agente más activo, con tasas de respuesta próximas al 100%, de las cuales las respuestas completas estrictas son del 80%, “algo nunca visto”. 

La supervivencia libre de progresión es próxima a los tres años y el perfil de seguridad similar al de Abecma, si bien ha llamado la atención sobre los cuadros de parkinsonismo tardío “poco frecuente, pero que debe ser identificado”. También se han documentado mayores tasas de segundas neoplasias primarias, “con el sesgo de que son pacientes que viven más tiempo”. 

En su repaso a las CAR-T ha recordado los datos de ARI-0001, el CAR-T académico, con mediana de supervivencia libre de progresión de 20 meses y una tasa de respuestas completas del 58%. En su perfil de seguridad ha destacado la baja incidencia de ICANS (neurotoxicidad de células efectoras inmunitarias).

Asimismo ha hecho referencia a desarrollos basados en constructos nuevos, procesos de manufactura mejorados para la reducción de los tiempos de producción y nuevas dianas terapéuticas (incluyendo dianas dobles) para la superación de los mecanismos de resistencia.

En el perfeccionamiento de los procesos de manufactura, una de las limitaciones de las CAR-T, se ha alcanzado un desarrollo en 48 horas, con el resto del tiempo dedicado a los controles de calidad.

Además de las recaídas precoces, se están explorando fases previas, como los casos refractarios a lenalidomida (en el estudio CARTITUDE 4). “Son datos son muy importantes porque en el mundo del mieloma teníamos preocupación por la incidencia secundaria de neoplasias primarias y toxicidad neurológica tardía, como elementos diferenciales, y aquí vemos que es similar en la rama del CAR-T y la estándar; pero hay más neoplasias hematológica y es un fenómeno que hay que intentar entender”. 

Se ha detectado una ventaja significativa a favor de la terapia con CAR-T en  términos de síntomas reportados por el paciente y calidad de vida, ha añadido.

La previsión es que se siga avanzando, explorando la utilidad de CAR-T en primera línea, en recaídas precoces con características asociadas a una esperanza de vida limitada y otros escenarios, incluyendo la terapia de refuerzo para conseguir enfermedad residual negativa, e incluso como alternativa al trasplante (CARTITUDE 6), ha planteado.

José Luis Piñana, del Hospital Clínico Universitario de Valencia y José Ramón González, del Hospital Universitario de Salamanca, han ejercido de moderadores en esta sesión del encuentro científico.