Todas las células de un mismo cáncer no son iguales entre sí. Todas tienen errores genéticos que las convierten en células tumorales, sí, pero estos errores no son idénticos. En cada cáncer hay poblaciones de células con mutaciones diferentes, y es importante conocerlas, porque una de estas poblaciones puede imponerse y hacer que el cáncer resista al tratamiento. Sin embargo, la investigación que busca entender las propiedades de cada grupo de células de un tumor ha avanzado muy lentamente hasta ahora.
Un estudio de la unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO demuestra ahora en células de mieloma múltiple que una técnica basada en la teoría evolutiva es útil para desvelar cómo responde cada población celular a los distintos fármacos, haciendo que el tumor se vuelva resistente.
Un cáncer puede ser visto como un ecosistema en el que células ligeramente distintas entablan un combate evolutivo en el que sobreviven las más fuertes, o las más capaces de resistir a los tratamientos. La técnica empleada por la investigadora del CNIO Larissa Haertle, llamada ensayos de competencia clonal, muestra en tiempo real cómo las distintas poblaciones tumorales logran o no adaptarse a cada tratamiento, hasta que una determinada población se impone a las demás.
Es una herramienta muy visual: las distintas poblaciones celulares son marcadas con colores diferentes, cultivadas juntas y sometidas a los diversos tratamientos disponibles. Al cabo de un tiempo se impone en el cultivo el color de la población cuyo perfil genético le ha permitido resistir al fármaco empleado.
Tumor heterogéneo
Entender el comportamiento de las distintas poblaciones celulares es especialmente importante en mieloma múltiple, un cáncer de la sangre que muy frecuentemente se reproduce porque se vuelve resistente a los fármacos. El mieloma múltiple “es muy heterogéneo”, explica Haertle. “En un mismo tumor conviven muchas alteraciones genéticas, debemos pensar en él como si fueran muchos tumores”.
“Los ensayos de competencia clonal nos permiten ver cómo reacciona cada población de células de un mismo mieloma a los tratamientos”, añade. “Se aproxima mucho más que los métodos habituales a la heterogeneidad de cada paciente. Y podemos contemplar en tiempo real cómo se desarrollan las células”.
Con estos ensayos han estudiado el gen KRAS, alterado en un 20% de pacientes con mieloma múltiple. Han verificado que dos mutaciones concretas de KRAS dan una ventaja adaptativa a las células que las portan, ya que en los ensayos realizados se multiplicaban más que las células sin mutar.
También han descubierto tres alteraciones determinadas –en otros genes– que solo son ventajosas para las células tumorales en presencia de dos fármacos habituales para tratar el mieloma múltiple. Es decir, estos tratamientos les conferían una ventaja adaptativa.
“Cuando se aplicaban los fármacos todas las demás células morían, pero las que tenían estas mutaciones se convertían en supervivientes”, explica Haertle. Para evitar que el tumor se vuelva resistente mediante este mecanismo los autores sugieren hacer “descansos” en el tratamiento, o incluso cambiar de tratamiento cuando se detecta en los pacientes las mencionadas mutaciones.
La primera autora, Haertle y el autor senior, Santiago Barrio, han desarrollado este estudio tanto en la unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO, dirigida por Joaquín Martínez-López, como en el Departamento de Medicina Interna II del Hospital Universitario de Würzburg (Alemania).
