El grupo liderado por Roger Castells-Graells en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha construido dos nuevas nanopartículas de proteínas con potencial para el transporte selectivo de fármacos y el desarrollo de vacunas. Se trata de estructuras moleculares huecas de 15 nanómetros de diámetro concebidas como cápsulas de transporte biológico. El avance, publicado en la portada de Journal of the American Chemical Society, demostró la viabilidad de diseñar y ensamblar estos armazones diminutos con una alta precisión geométrica. La principal singularidad del método radica en su reproducibilidad técnica y en una arquitectura simplificada que busca sortear los habituales cuellos de botella en la fabricación industrial de productos biotecnológicos.
Estas nanocajas funcionan como armazones cerrados con un espacio vacío interior apto para albergar moléculas terapéuticas destinadas al tratamiento oncológico. Asimismo, el equipo evaluó su utilidad teórica como soporte antigénico en inmunoterapia. En esta segunda modalidad, la superficie exterior expone moléculas que alertan al sistema inmunitario frente a agentes patógenos o células tumorales. Al presentar estos antígenos de manera ordenada, el organismo reconoce la amenaza con mayor facilidad y desencadena una respuesta defensiva. Los responsables del trabajo subrayaron, no obstante, que estas aplicaciones terapéuticas directas todavía se sitúan en una fase conceptual y requerirán una exhaustiva evaluación experimental antes de plantear fases clínicas.
El trabajo contó con la autoría principal de Pablo San Segundo-Acosta y la participación de Todd Yeates, profesor de la Universidad de California en Los Ángeles y visitante en el centro español a través del apoyo de la Fundación Occident. El equipo investigador se completó con las aportaciones de Johanne Le Coq, Jasminka Boskovic, Robin A. Aglietti y Peter Bowers. Todos ellos abordaron el reto físico que supone conectar componentes biológicos a escala atómica sin provocar deformaciones estructurales. En dimensiones donde no existe manipulación mecánica directa, las moléculas deben poseer una geometría exacta para autoensamblarse de forma espontánea en la disolución biológica.
La construcción de las nanopartículas exigió resolver la flexibilidad de las uniones entre piezas proteicas. Cualquier desviación milimétrica en el ángulo de curvatura impediría el cierre simétrico de la cápsula. Para solventar este obstáculo biofísico, doce piezas dobles se unieron progresivamente hasta completar el armazón cerrado de cada nanopartícula. Castells-Graells detalló los pormenores mecánicos de esta unión: «Estas fusiones son un poco complicadas porque necesitamos que encaje perfectamente el inicio y el final de cada una de ellas. Hemos hecho esta fusión a través de una hélice flexible, y después hemos utilizado herramientas de inteligencia artificial para hacer que este ensamblaje funcione con flexibilidad».
La ventaja operativa más relevante de estas nanocajas reside en su composición monocomponente. Mientras que otros sistemas de ensamblaje requieren la síntesis independiente y la posterior mezcla equilibrada de diferentes familias de proteínas, el modelo del centro español utiliza una única pieza repetida. Esta homogeneidad estructural reduce la variabilidad durante el escalado industrial en biorreactores. El propio Castells-Graells remarcó el impacto productivo de este planteamiento: «Si lo queremos trasladar a la industria farmacéutica o biotecnológica, tener muchas piezas separadas puede complicar la producción, porque a veces una se produce mejor que otra».
Diseño molecular guiado por algoritmos
El proceso de desarrollo combinó el cribado en repositorios biológicos con herramientas avanzadas de aprendizaje automático. Los investigadores seleccionaron inicialmente proteínas de estructura tridimensional conocida depositadas en el Protein Data Bank para estimar los grados admisibles de torsión a partir de curvaturas ya observadas en la naturaleza. Con estos parámetros biomecánicos, aplicaron la herramienta de aprendizaje automático ProteinMPNN con el objetivo de determinar qué combinaciones de aminoácidos asegurarían la estabilidad termodinámica y el ensamblaje exacto de las conexiones flexibles en los puntos críticos de contacto.
A partir de una primera batería de 15 diseños teóricos, el equipo produjo 45 variantes experimentales en cultivos bacterianos de laboratorio. Tras las fases de expresión y purificación, se seleccionaron tres variantes moleculares específicas, correspondientes a las dos nanopartículas finales, para acometer una caracterización estructural exhaustiva. Los análisis mediante criomicroscopía electrónica de alta resolución permitieron reconstruir la arquitectura tridimensional de las cajas y comprobar con resolución atómica que las curvaturas reales coincidían con los modelos teóricos calculados previamente por los algoritmos predictivos.
El proyecto consolida la línea de trabajo iniciada por Castells-Graells en el centro en 2025 tras incorporarse al programa ‘Construyendo la Generación IA’, promovido por Red.es. El investigador se formó en Biotecnología por la Universitat Autònoma de Barcelona, completó su doctorado sobre maduración vírica en el John Innes Centre de Reino Unido y prosiguió su etapa investigadora en el laboratorio de Yeates en Estados Unidos, donde diseñó andamios proteicos para el estudio estructural de moléculas diana. Las nanocajas ahora validadas sientan las bases metodológicas para desarrollar futuros vehículos de administración de fármacos estables y homogéneos desde el punto de vista biofarmacéutico.
María Jesús Lamas, directora de la Agencia Española de Medicamentos (Aemps).: 
César Hernández, director general de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia.: 
Raquel Yotti, comisionada del Perte para la Salud de Vanguardia: 
Juan Yermo, director general de Farmaindustria.: 