T-Charge, la plataforma CAR-T con los primeros datos en humanos en ASH 2021

Novartis ha anunciado este jueves la introducción de T-Charge, la plataforma CAR-T de última generación de la compañía que servirá como base para varias nuevas terapias con células CAR-T en investigación en la cartera de productos de la compañía.

La empresa presentará en la 63ª Reunión y Exposición Anual de la American Society of Hematology (ASH) 2021, los primeros datos clínicos de los ensayos clínicos de Fase I en curso con YTB323 (anti-CD19) y PHE885 (anti-BCMA), las primeras terapias con células T CAR desarrolladas utilizando esta plataforma. En particular, los datos iniciales de eficacia muestran una tasa de respuesta completa del 73% (IC del 95%: 44,9; 92,2) al tercer mes para los 15 pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que recibieron el nivel de dosis dos de YTB3231. Para los 11 pacientes con mieloma múltiple que recibieron las dos dosis más altas de PHE885, la mejor respuesta global fue del 100%2. 

La plataforma T-Charge conserva la pluripotencialidad de las células T, la capacidad de autorrenovarse y madurar, lo que da como resultado un producto que exhibe un mayor potencial proliferativo y un número inferior de células T agotadas. Con T-Charge, la expansión de células T CAR se produce principalmente dentro del organismo del paciente (in-vivo), evitando la necesidad de un tiempo de cultivo prolongado fuera del organismo (ex vivo). Estas características únicas de la plataforma T-Charge pueden provocar respuestas mejores y más duraderas, mejores resultados a largo plazo y un riesgo reducido de acontecimientos adversos graves. 

“Con T-Charge, nuestro objetivo es aprovechar el amplio conocimiento obtenido de las inversiones iniciales en la investigación y los ensayos de CAR-T. Actualmente, nuestro objetivo es ir más allá de los avances incrementales, reimaginar aún más la terapia con células CAR-T y brindar a los pacientes una mayor probabilidad de respuestas duraderas con el máximo potencial de curación”, ha apuntado Jay Bradner, presidente de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica. “Nos animan estos prometedores datos clínicos iniciales de las primeras terapias con células CAR-T producidas utilizando la plataforma TCharge® al tiempo que seguimos buscando acelerar su desarrollo y suministro a los pacientes”.

YTB323, una terapia con células CAR-T autóloga en investigación  dirigida a las células que expresan CD19  desarrollada utilizando la plataforma T-Charge, mostró resultados prometedores en el grupo de linfoma difuso de células B grandes en un primer estudio de escalada de dosis de Fase I multicéntrico, en humanos. Los pacientes recibieron un único tratamiento de YTB323 a dos niveles de dosis (ND). La mediana de  dosis  administrada fue 2,5 × 106 células CAR-T + (ND1; n = 4) y 12,5 × 106 células CAR-T + (ND2; n = 16). De los 15 pacientes que recibieron tratamiento con YTB323 en ND2 al menos tres meses antes del corte de datos, la tasa de respuesta completa (RC) fue del 73% (IC del 95%: 44,9, 92,2), incluyendo dos pacientes que presentaban RC antes del tratamiento con YTB323. 

Para los 20 pacientes aptos para el análisis de seguridad, no hubo nuevas señales de seguridad más allá de las previamente conocidas de estar relacionadas con la terapia con células CAR -Tdirigida a las células que expresan CD19. Se reportaron todos los AA independientemente de la relación con el fármaco del estudio. Seis pacientes experimentaron SLC, incluyendo cinco de grado 1/2 y uno de grado 4. Cinco pacientes presentaron reacciones adversas neurológicas, de los cuales dos acontecimientos se consideraron graves (ambos en ND2; uno experimentó síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras de grado 3 (ICANS) y el otro experimentó convulsiones de grado 2 que resultó en un ICANS de grado 3). La fase de inclusión para este ensayo está en curso. Estos datos se presentaron en una sesión oral en la Reunión Anual de la ASH (Abstract n.° 740; lunes 13 de diciembre a las 3:00 p.m. EST).

“La introducción de la terapia con células CAR-T originó resultados de eficacia sin precedentes para los pacientes que se enfrentan a opciones terapéuticas limitadas y un mal pronóstico. Desafortunadamente, algunos pacientes con neoplasias de células B en etapa tardía recaen o no responden después de la respuesta inicial cuando son tratados con terapias con células CAR-T tradicionales”, ha comentado el investigador principal Ian W. Flinn, MD, PhD, director del Programa de investigación de Linfomas en el Instituto de Investigación Sarah Cannon en Nashville. "Como parte de una comunidad de investigadores, médicos y defensores de los pacientes, tengo esperanzas en el compromiso con las terapias con células CAR-T tanto nuevas como de última generación".

PHE885, una terapia con células CAR-T dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA) autóloga en investigación desarrollada utilizando la plataforma T-Charge®, demostró resultados prometedores en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en un primer estudio de escalada de dosis multicéntrico de Fase I en humanos. Se evaluó la eficacia y seguridad en quince pacientes y las dosis fijas recibidas fueron 2,5×106 (n = 4), 5×106 (n = 10) y 14,3×106 células CAR-T (n = 1). Aunque el período de seguimiento fue breve, PHE885 muestra una actividad clínica inicial prometedora con una mejor respuesta global del 100% para los pacientes que recibieron la dosis de células CAR-

T de 5×106 o 14,3×106, con respuestas que se intensifican con el tiempo. Con una mediana de seguimiento de 3,5 meses, ocho de los 15 pacientes presentaban respuestas continuadas en el momento del corte de los datos. De los pacientes evaluables a los tres meses de la administración, el 34% (2/6) presentaron enfermedad residual mínima (ERM) negativa por secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) en 10-6; el 43% (3/7) presentó EMR negativa en 10-5. 

Todos los pacientes experimentaron SLC y dos pacientes experimentaron SLC de grado ≥3. Ningún paciente experimentó SLC de grado 4 o 5. Todos los acontecimientos de neurotoxicidad (n = 4) fueron no graves, grado 1-2, reversibles y asociados temporalmente a SLC. La fase de inclusión para este ensayo está en curso. Estos datos se mostrarán en una sesión de presentación de póster en la Reunión Anual de la ASH (Abstract n.º 3864; lunes 13 de diciembre a las 6:00 p.m. EST).

Los resultados de los estudios preclínicos de YTB323 y PHE885 que sirvieron como fundamento científico para iniciar estos ensayos clínicos de Fase I también se presentarán en la reunión (Abstracts n.º 2848 y n.º 2770).

T-Charge es una plataforma CAR-T de última generación, innovada en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR), que servirá como base para nuevas terapias con células CAR-T en investigación en la cartera de productos de Novartis. Mediante la implementación de la plataforma T-Charge buscamos revolucionar la terapia con células CAR-T con nuevos productos que tienen el potencial de ofrecer a los pacientes una mayor probabilidad de respuestas mejores y más duraderas, mejores resultados a largo plazo y un riesgo reducido de acontecimientos adversos graves. La plataforma T-Charge conserva la pluripotencialidad de las células T (capacidad de las células T para autorrenovarse y madurar), una característica importante de las células T estrechamente ligada a su potencial terapéutico, lo que ofrece como resultado un producto que exhibe un mayor potencial proliferativo y un número inferior de células T agotadas. Con T-Charge, la expansión de las células CAR-T se produce principalmente dentro del organismo del paciente (in vivo), evitando la necesidad de un tiempo de cultivo prolongado fuera del organismo (ex-vivo). La plataforma T-Charge, que implementa importantes eficiencias de proceso, será rápida, en comparación con el CAR-T tradicional, y eficaz, a través de procesos simplificados y un control de calidad optimizado. Se están desarrollando múltiples terapias CAR-T, incluyendo YTB323 y PHE885, utilizando la plataforma T-Charge de Novartis.