Larissa Haertle y Santiago Barrio, de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO, acaba de identificar uno de estos mecanismos en un trabajo en colaboración con el Hospital Universitario Würzburg (Alemania). Publican su hallazgo en la revista Clinical Cancer Research.
El proteasoma es el componente de la maquinaria celular responsable de eliminar las proteínas que no funcionan bien, el equivalente al basurero de la célula. Los fármacos inhibidores del proteasoma impiden que las células tumorales lleven a cabo esta limpieza, de forma que mueren, por así decir, por exceso de sus propios desechos.
Estudios previos, algunos llevados a cabo también por investigadores del CNIO, ya habían descrito el papel de determinadas mutaciones genéticas en la aparición de resistencias a los fármacos inhibidores del proteasoma (Barrio et al., 2019, Leukemia). Pero el nuevo trabajo demuestra que estas mutaciones no explican los altos niveles de resistencia observados en los pacientes.
En cambio sí son muy relevantes los cambios epigenéticos. La epigenética es un importante mecanismo de regulación de la expresión de los genes a través de modificaciones químicas del ADN que no afectan a su secuencia de piezas químicas, es decir, a las bases nitrogenadas, representadas por las famosas letras A, T, C y G, que componen los genes. La metilación del ADN -el añadido de un grupo metilo -CH3 a una determinada región del ADN- es uno de estos mecanismos epigenéticos.
En un trabajo publicado a finales de 2021 los investigadores ya habían descrito la implicación de esta marca epigenética en la aparición de resistencia frente a un otro tipo de fármacos utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple, los inmunomoduladores (Haertle et al., 2021, Blood). Este resultado abrió la puerta al estudio del papel de esta marca epigenética en la resistencia a fármacos inhibidores del proteasoma en pacientes con mieloma múltiple.
En efecto, el análisis de metilación en las secuencias de genes del proteasoma ha evidenciado mayores niveles de metilación en la región que controla el inicio de la transcripción de un gen concreto, llamado PSMD5.
Cuanto más metilación hay, menos actividad muestra este gen. “PSMD5 actúa como un regulador negativo del proteasoma. Su silenciamiento, provocado por la metilación en su promotor, hace que aumenten los niveles de proteasoma y disminuya la eficacia del tratamiento”, explica Larissa Haertle, primera autora del trabajo.
Este hallazgo es “un importante avance en el conocimiento de la base molecular de la resistencia al tratamiento con inhibidores del proteasoma”, añade Haertle.
Además apunta a que los niveles de metilación en PSMD5 podrían ser utilizados como un biomarcador que prediga la respuesta de los pacientes al tratamiento con estos fármacos, algo de lo que no se dispone actualmente.
Los ensayos en el laboratorio han demostrado también que la resistencia se puede revertir con agentes desmetilantes, aunque el posible uso de esta alternativa en pacientes deberá ser confirmado en futuras investigaciones.
“Estos resultados son la primera evidencia del papel del control epigenético en la resistencia a fármacos contra el mieloma múltiple”, indica Joaquín Martínez López, director de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO; “que exista una posibilidad de reversión es prometedor”.
Nicolas Gonzalez Casares: