Las nuevas técnicas de edición génica permitirán diseñar una terapia CAR-T más sofisticada

La terapia celular volvió a ser protagonista del Congreso Anual de la Asociación Americana de Hematología (ASH), tal y como se ha puesto de manifiesto en la reunión nacional de conclusiones de dicho congreso, organizada por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.

“Las nuevas técnicas de edición génica permitirán hacer CAR-T más sofisticados, sin dañar el ADN”, según explica José María Moraleda, del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia). Más concretamente, “la edición de bases, diseñada con técnicas de CRISPR-Cas9, nos permite utilizar linfocitos T de un donante (CAR-T alogénico) en pacientes con leucemias y linfomas hasta ahora incurables, evitando que el sistema inmunitario del paciente receptor los ataque”.

Junto con las nuevas técnicas de edición génica, que propiciarán y acelerarán el desarrollo de la terapia CAR-T alogénica (tal y como se ha podido ver en el caso de Alyssa, la primera receptora de este nuevo tratamiento en todo el mundo), ASH 2022 ha mostrado al mundo cómo “se está logrando acortar el tiempo de manufactura de los CAR-T, hasta ahora excesivo”, destaca el experto. También “se ha consolidado la utilización de esta inmunoterapia adoptiva en líneas menos avanzadas de la enfermedad, especialmente en linfomas y mielomas”, añade. Por último, “se empiezan a descubrir factores predictivos que permitirán saber qué pacientes pueden responder mejor a estas terapias avanzadas, lo que impulsará la eficiencia en el manejo de estos medicamentos”.

Fernando Ramos, del Complejo Asistencial Universitario de León, ha destacado la “participación creciente y cada vez más competitiva a nivel internacional” de los hematólogos españoles. A modo de ejemplo, ha citado el ensayo clínico TRIANGLE, desarrollado por la Red Europea para el Estudio del Linfoma del Manto; la vía rápida para fabricar CAR-T en 48 horas; el desarrollo clínico de talquetamab, un anticuerpo biespecífico; los hallazgos de predisposición germinal en adultos; o la aplicación de las técnicas de inteligencia artificial a las grandes bases de datos sobre hemopatías malignas de las que disponen los grupos cooperativos de la SEHH. Los pacientes con cáncer hematológico “reciben tratamientos cada vez más personalizados, que contemplan tanto las peculiaridades personales como los cambios biológicos detectables en la enfermedad de cada paciente individual”.

En cuando al linfoma B difuso de células grandes (LBDCG), se han publicado los datos definitivos del estudio Trascend, que compara la terapia CAR-T con el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), denominado genéricamente como trasplante de médula ósea, en segunda línea de tratamiento de este linfoma agresivo. “Las células CAR-T han mostrado resultados significativamente superiores a los del tratamiento estándar, lo que supondrá un cambio relevante en la práctica clínica”, según apunta Mariana Bastos, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid). También se han mostrado “datos muy positivos sobre el uso de los anticuerpos biespecíficos” frente al LBDCG, que es el linfoma agresivo más frecuente. “Por primera vez desde principios de siglo, se han superado las tasas de curación de este cáncer hematológico, también en el grupo de pacientes refractarios”.

La inmunoterapia también ha sido protagonista frente al mieloma múltiple, tanto con los anticuerpos biespecíficos frente a anti-BCMA, anti-GPRC5d o anti-FcRH5, como con las células CAR-T frente a BCMA o nuevas dianas. “Se han actualizado los datos disponibles sobre estas terapias y se han presentado resultados con nuevas estrategias, como su utilización en recaídas más precoces y en combinación con otros estándares de tratamiento o estudios evaluando la posible secuenciación de las mismas”, afirma Enrique M. Ocio, del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander). Muchos de los miembros del Grupo Español de Mieloma “han presentado datos sobre nuevas formas de evaluación, monitorización y tratamiento de pacientes con mieloma múltiple asintomáticos y nuevos tratamientos”.

Lucrecia Yáñez, también del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, destaca los resultados del ensayo ALPINE en leucemia linfática crónica (LLC), que compara un inhibidor de segunda generación (zanubrutinib) con ibrutinib, en pacientes en recaída o refractarios. “Los pacientes tratados con zanubrutinib presentan un mayor tiempo libre de progresión de la enfermedad, especialmente significativo en los que tienen alterado el gen p53”, explica. En segundo lugar, se apunta “el refuerzo de la combinación de ibrutinib y venetoclax a más largo plazo de seguimiento”. Por último, los resultados preliminares del tratamiento en monoterapia con nuevos inhibidores de tirosina cinasa de Bruton y un anticuerpo biespecífico, para el síndrome de Richter (un tipo de linfoma agresivo que afecta a un mínimo porcentaje de pacientes con LLC), abren nuevas líneas de investigación en este grupo de pacientes.

Después de varias décadas de avances muy sólidos en neoplasias hematológicas crónicas o subagudas, ahora parece que le toca el turno a las leucemias agudas y a los síndromes mielodisplásicos (SMD). En este sentido, “existe la impresión generalizada de que el tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica (LAM) está experimentando una transformación importante, que será todavía más evidente en los próximos años, con el desarrollo de fármacos dirigidos, más eficaces y con menor toxicidad”, afirma Jordi Esteve, del Hospital Clínic (Barcelona). La tasa de curación de la enfermedad se sitúa en torno al 45% en los pacientes más jóvenes, hasta los 50 años. Por encima de esta edad, ese porcentaje disminuye paulatinamente: la supervivencia apenas llega al 20% a los 2 años entre los pacientes no candidatos a quimioterapia (>65-70 años).

Por su parte, lo más relevante de ASH 2022 con respecto a los SMD ha sido “la comparación y aplicabilidad de las nuevas clasificaciones de estos cánceres hematológicos, donde la genética adquiere un papel fundamental, y la validación del nuevo índice de pronóstico molecular en grandes grupos de pacientes”, explica Mar Tormo, del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Aunque no ha habido grandes avances desde el punto de vista terapéutico, la experta ha destacado los “resultados prometedores” del ensayo clínico fase 2 de sabtolimab versus placebo + hipometilantes en SMD, de riesgo intermedio, alto y muy alto. “Estamos ante enfermedades muy variables en cuanto al pronóstico ya que los pacientes con mutaciones de SF3B1 tienen una supervivencia cercana a los diez años frente a los que tienen la mutación de TP53, con una supervivencia cercana al año”.

Según Carlos Solano, del Hospital Clínico Universitario de Valencia, se han presentado avances en relación con el TPH alogénico (donde las células madre sanguíneas proceden de un donante emparentado) en pacientes con LAM, SMD, aplasia medular grave o linfoma no Hodgkin. “La eficacia actual del trasplante sigue siendo alta y constituye la mejor opción de tratamiento curativo en numerosas hemopatías graves, aunque ha sido sustituido por nuevos tratamientos de inmunoterapia dirigida en algunas de ellas, ya que consiguen resultados similares a medio plazo y con menor toxicidad inmediata”, afirma. El TPH alogénico “tiende a utilizar esquemas de acondicionamiento menos tóxicos y recurre cada vez más a donantes haploidénticos (compatibles con el receptor solo en un haplotipo HLA)”