La resistencia a los tratamientos antiangiogénicos constituye uno de los principales retos en la terapia contra el cáncer. Aunque estos fármacos tienen como objetivo asfixiar al tumor al impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos para frenar su proliferación, una parte de los pacientes no responde de la manera esperada debido a mecanismos de adaptación que hasta ahora permanecían poco claros. Un equipo de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha aportado una respuesta a este problema tras identificar en modelos animales una nueva diana implicada en el proceso: la proteína osteopontina.
El trabajo, publicado en la revista 'The Journal of Clinical Investigation', describe cómo las células tumorales generan osteopontina como reacción directa a la falta de oxígeno provocada por el propio tratamiento antiangiogénico. Esta hipoxia tumoral desencadena la producción de la proteína, la cual reprograma a las células del sistema inmunitario para que, en lugar de combatir la enfermedad, actúen protegiendo al tumor. De este modo, la terapia desencadena un mecanismo de adaptación que resta eficacia al fármaco e induce también una menor respuesta a los esquemas de inmunoterapia.
El estudio estuvo liderado por Miguel Quintela, responsable de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO. Según explicó el investigador sobre los hallazgos alcanzados por su grupo de trabajo: “Hallamos que la osteopontina puede ser una diana para impedir la aparición de resistencias a los antiangiogénicos, y también para potenciar la inmunoterapia”.
El desarrollo del trabajo requirió más de seis años de investigaciones continuadas. Durante la fase experimental, los científicos bloquearon la osteopontina en ratones y observaron una reducción progresiva de la hipoxia tumoral. Como consecuencia de esta intervención, el sistema inmunitario de los modelos animales recuperó la capacidad de destruir las células tumorales, lo que permitió que la inmunoterapia volviera a mostrar eficacia.
En las conclusiones del artículo de referencia, titulado 'Osteopontin mediates acquired resistance to hypoxia-inducing antiangiogenics and promotes anti–PD-L1 refractoriness in breast cancer models', los autores detallaron el alcance del mecanismo descubierto. “Nuestros resultados identificaron a la osteopontina como un mediador central de la resistencia a los tratamientos antiangiogénicos que inducen hipoxia; contribuyeron a establecer un modelo integral de la resistencia a la terapia antiangiogénica; y respaldaron el desarrollo de estrategias dirigidas contra la osteopontina para personalizar la inmunoterapia y la terapia antiangiogénica en función de la hipoxia tumoral”, señalaron los investigadores.
En la realización de la investigación participaron también Manuel Muñoz, María José Bueno, Verónica Jiménez y Leonardo Garma, integrantes del equipo del CNIO. Tras la validación de estos resultados en modelos preclínicos, el centro ya inició el desarrollo de estrategias orientadas a lograr el bloqueo de la osteopontina en el futuro, un proceso que se lleva a cabo en colaboración con diversos grupos de investigación de la propia institución.
Lilisbeth Perestelo: 
