Científicos del CNIO y de la Universidad de Sussex han conseguido ahora caracterizar la estructura tridimensional de la proteína a nivel atómico, acoplada a la de las proteínas virales capaces de bloquear el sistema de defensa celular. El hallazgo, que se publica en la revista Nature Communications, permitirá mejorar la respuesta ante estas infecciones.
El mecanismo de defensa que tienen las células humanas frente a virus como el de la viruela del mono, el del herpes simple y el del papiloma humano --todos ellos virus con ADN de doble cadena-- se basa en proteínas que patrullan por la célula a modo de sensores del ADN del virus.
Es un tipo de defensa celular descubierto hace apenas una década y aún poco estudiado. Cuando las proteínas sensor detectan ADN viral se enlazan a él, y salta entonces la alarma: la célula activa sus defensas. Pero el virus, como en una carrera armamentística, también tiene proteínas capaces de bloquear este sistema de alarma celular.
Los investigadores han trabajado con el virus Vaccinia (utilizado en el desarrollo de la vacuna contra la viruela y perteneciente a la familia de los poxvirus). Dos proteínas de este virus, denominadas C4 y C16, se unen a Ku y bloquean su acción, inactivando así la respuesta inmune celular. Conocer la forma de estas proteínas, su estructura tridimensional, ayuda a entender cómo lo hacen.
Ku tiene forma de anillo, con un hueco central que utiliza para enhebrase en el ADN. Los investigadores han descubierto que las dos proteínas del virus vienen a ser como tapones que tapan ese hueco, bloqueando la capacidad de Ku de reconocer el ADN viral (ver animación gráfica).
Los investigadores del grupo del CNIO de Complejos Macromoleculares en respuesta a daños en el ADN, liderados por Óscar Llorca, han conseguido obtener la estructura del complejo C16-Ku a través de criomicroscopía electrónica, una técnica que permite visualizar las interacciones entre la proteína vírica y la proteína humana.
De esta forma, los autores del trabajo han podido identificar qué parte de la proteína vírica causa el bloqueo de Ku. “El heterodímero Ku forma una especie de anillo que es el que se engarza al ADN. La proteína del virus actúa como una especie de tapón de este anillo, bloqueando así la unión de Ku al ADN viral”, explica Óscar Llorca.
El trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con el grupo de la Universidad de Sussex (Reino Unido) liderado por el investigador Laurence H. Pearl, que ha confirmado que el mecanismo de acción de la proteína C4 es muy similar al de C16.
El complejo ku también está presente en el núcleo de las células, pero su papel ahí no es alertar de la presencia de virus sino reparar nuestro propio material genético cuando está dañado.
El grupo de Llorca estudia el papel en cáncer de complejos proteicos como ku, implicados en la reparación del ADN de doble cadena. Cuando estos mecanismos de reparación actúan en células tumorales están favoreciendo su supervivencia, y por tanto el cáncer. Ahora que se sabe, gracias al nuevo trabajo, cómo los virus bloquean la acción de ku, se podría aprender a alterar su papel en la reparación de roturas en el ADN de células tumorales.
“La idea de esta investigación surgió porque si en un tratamiento para generar daños en el ADN de las células tumorales pudiéramos bloquear el funcionamiento de Ku durante el proceso de reparación del ADN, de manera similar a como lo hacen los virus, el tratamiento sería aún más eficaz”, indica Ángel Rivera-Calzada, coautor principal del trabajo.
De esta forma, uno de los siguientes pasos será evaluar si emular el mecanismo de las proteínas virales para bloquear Ku serviría para desarrollar una estrategia que amplificará el efecto de los tratamientos contra el cáncer.
“De toda la proteína vírica, es una porción de unos pocos aminoácidos la que actúa bloqueando la acción de Ku”, apunta Rivera-Calzada. El primer paso sería confirmar que esos pequeños fragmentos producidos en el laboratorio son capaces de bloquear el reconocimiento del ADN dañado. Para ello los autores del trabajo confían en colaborar con expertos del CNIO en este tipo de estrategias.
Además, la información obtenida podría ayudar al desarrollo de estrategias contra las infecciones causadas por estos virus. Comparando las secuencias proteicas de los homólogos de C4 y C16 en otros virus de la familia, los investigadores han podido observar que las regiones implicadas en la inactivación de Ku están ampliamente conservadas. Entre estos virus están, por ejemplo, el virus de la viruela o el virus de la viruela del mono, que recientemente ha sido noticia por la aparición de múltiples casos en diferentes países europeos. Para ello los investigadores plantean futuras colaboraciones con grupos especialistas en virología.
Nicolas Gonzalez Casares: