La Aemps publica cuatro nuevos informes de posicionamiento terapéutico

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS publicó cuatro nuevos Informes de Posicionamiento Terapéutico IPT que abordan innovaciones para el abordaje de enfermedades raras, endocrinología y patologías oncológicas avanzadas. Los documentos analizan en detalle la evidencia clínica de mirdametinib, teplizumab, la combinación de dabrafenib con trametinib y retifanlimab, delimitando el papel de cada fármaco dentro del arsenal terapéutico actual en España.

El primer informe evaluó mirdametinib, autorizado para el tratamiento de neurofibromas plexiformes NP sintomáticos e inoperables en pacientes pediátricos a partir de dos años de edad y adultos con neurofibromatosis tipo 1 NF1. La evaluación de la agencias se fundamentó en los resultados del ensayo clínico ReNeu, un estudio de fase IIb abierto, de un solo brazo y multicéntrico en pacientes con morbilidad significativa.

Los datos mostraron una tasa de respuesta objetiva TRO del 51,8 % en la cohorte pediátrica y del 41,4 % en la de adultos, siendo todas las respuestas parciales confirmadas. Tras nueve meses de seguimiento adicional, la TRO en la cohorte pediátrica alcanzó el 55,4 % y el 46,6 % en la cohorte adulta, sin observarse respuestas completas ni alcanzarse la mediana de duración de la respuesta. Con el fin de caracterizar la duración de la respuesta y confirmar el beneficio a largo plazo, el promotor proporcionará datos adicionales tras cinco años de seguimiento.

En el perfil de seguridad de mirdametinib, todos los pacientes notificados presentaron acontecimientos adversos, siendo los trastornos cutáneos y gastrointestinales los más frecuentes, en su mayoría de intensidad leve o moderada. Como eventos de especial interés destacaron la toxicidad ocular y la disminución de la fracción de eyección. Al ser los datos a largo plazo limitados, se recabarán datos adicionales mediante un estudio observacional de seguridad post-autorización.

Comparativa en neurofibromatosis tipo 1

En la actualidad, selumetinib también cuenta con indicación autorizada en NF1 con NP sintomáticos e inoperables. La formulación en granulado para abrir está indicada desde un año hasta menos de siete años, mientras que las cápsulas duras se destinan a adultos y niños a partir de tres años. La AEMPS señaló que no se dispone de comparaciones directas ni indirectas suficientemente robustas para establecer superioridad o inferioridad entre mirdametinib y selumetinib.

En este escenario, selumetinib dispone de evidencia a mayor largo plazo procedente del ensayo SPRINT y de datos en práctica clínica, aunque centrados mayoritariamente en pediatría. Así, ambos fármacos se consideran opciones de tratamiento, si bien en adultos selumetinib presenta mayor nivel de evidencia al proceder de un estudio aleatorizado y controlado de fase III.

Por su parte, el IPT de teplizumab analizó su indicación para retrasar el inicio del estadio 3 de la diabetes mellitus tipo 1 DM1 en adultos y niños desde los ocho años que se encuentren en estadio 2. El ensayo pivotal TN-10, de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, incluyó 76 pacientes de entre 8 y 49 años.

Tras una mediana de seguimiento de 51 meses, se diagnosticó DM1 clínica en 20 de los 44 pacientes tratadas con teplizumab (45 %) frente a 23 de los 32 del grupo placebo (72 %). La mediana de tiempo hasta el desarrollo de la enfermedad fue de 49,5 meses con el fármaco frente a 24,9 meses con placebo. Durante el seguimiento, el tratamiento mostró una tasa instantánea de diagnóstico estadísticamente menor bajo el modelo de Cox, con un cociente de riesgos de 0,41.

Los análisis de la variable secundaria sobre respuestas de péptido C a los 24 meses indicaron una mayor preservación de la función de las células beta pancreáticas en comparación con placebo, aunque estos datos se consideraron exploratorios. Teplizumab retrasa la aparición de la enfermedad clínica, con un beneficio especialmente relevante entre los 6 y 12 meses tras el tratamiento, aunque las curvas de Kaplan-Meier no permiten demostrar de forma sólida un efecto prolongado continuo hasta el quinto año debido al reducido tamaño muestral.

El uso de teplizumab presentó un perfil de seguridad generalmente bien tolerado, con efectos adversos frecuentes de carácter leve o moderado como náuseas, cefalea, erupciones cutáneas, fatiga y reacciones a la infusión. Se describieron eventos clínicamente relevantes como el síndrome de liberación de citocinas, alteraciones transitorias de enzimas hepáticas, hepatotoxicidad y linfopenia, que requieren monitorización estrecha las primeras semanas. En raras ocasiones se notificaron infecciones o reactivaciones virales.

Protocolos de cribado en diabetes

En España no existe un programa nacional de cribado poblacional para DM1 en estadios preclínicos. La AEMPS recordó que el impacto poblacional y la equidad dependerán de circuitos coordinados de cribado, derivación y administración. Actualmente, el documento de consenso de las sociedades científicas SED, SEEN y SEEP recomienda evaluar el cribado en familiares de primer grado o personas con riesgo genético conocido.

Teplizumab se configura como el primer y único tratamiento farmacológico autorizado para retrasar el estadio 3 frente a la vigilancia activa. Aunque demostró un beneficio moderado y no se comprobó un efecto modificador permanente de la enfermedad, la AEMPS respaldó su uso en la práctica clínica al carecer estos pacientes de otras alternativas.

En el ámbito oncogénico, el informe de dabrafenib en combinación con trametinib abordó su indicación en adultos con cáncer diferenciado de tiroides localmente avanzado o metastásico con mutación BRAF V600E, refractario o no elegible a yodo radiactivo, tras progresión a terapia sistémica previa. La evidencia provino del estudio J12301, un ensayo de fase III que mostró una prolongación de la supervivencia libre de progresión de 12,8 meses frente a 3,7 meses con placebo, además de una tasa de respuesta global del 57,4 %.

Los datos de supervivencia global resultaron inmaduros e influidos por un elevado porcentaje de cruce entre brazos. El perfil de seguridad fue coherente con el conocido para la combinación, registrando mayor toxicidad que placebo pero manejable mediante ajustes de dosis. La agencias destacó que el 85,6 % de la muestra del ensayo perteneció a población asiática sin participación de pacientes de la Unión Europea, lo que introduce cierta incertidumbre en la extrapolación de resultados.

Al no existir comparaciones directas ni indirectas ajustadas frente a alternativas como cabozantinib, lenvatinib o sorafenib, no se pudo fijar superioridad ni inferioridad. Cabozantinib representó el comparador más relevante en la línea evaluada. La AEMPS concluyó que la combinación es una opción terapéutica cuando se priorice obtener una respuesta tumoral objetiva, siendo imprescindible confirmar previamente la presencia de la mutación BRAF V600E.

Finalmente, el IPT de retifanlimab analizó su uso en monoterapia para primera línea de adultos con carcinoma de células de Merkel CCM metastásico o localmente avanzado recurrente no susceptible de cirugía o radioterapia. En el ensayo fase II POD1UM-201, sobre 101 pacientes sin quimioterapia previa, la tasa de respuesta objetiva se situó en el 54,5 %, con un 17,8 % de respuestas completas. La mediana de supervivencia libre de progresión alcanzó los 16,0 meses y el 63 % de los pacientes continuó vivo a los tres años.

El perfil de seguridad concordó con los inhibidores del eje PD-1 y PD-L1, con acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en el 67,3 % de los casos y eventos de grado tres o superior en el 16,8 %. Frente a avelumab, principal comparador autorizado en la Unión Europea para enfermedad metastásica, no existen datos comparativos directos, si bien retifanlimab aporta una pauta de administración cada cuatro semanas frente a las dos semanas de avelumab y dispone de indicación específica en el subgrupo localmente avanzado recurrente.