La inmunoterapia ha mejorado el tratamiento de tumores agresivos, como el melanoma, pero en un gran número de pacientes sigue sin funcionar. Uno de los grandes retos actuales es ampliar a más tipos tumorales la eficacia de esta estrategia terapéutica, basada en potenciar la respuesta contra el cáncer de las defensas naturales del organismo.
El grupo de Melanoma en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Marisol Soengas, ha identificado una de las causas de que la inmunoterapia falle. Una proteína, llamada Midkine, impide actuar al sistema inmunitario contra el melanoma y otros tipos de cáncer. Debido a esta proteína, los mecanismos de control anticáncer del sistema inmunitario no pueden detectar y destruir a las células tumorales, que se diseminan por el organismo y generan metástasis.
El descubrimiento del papel de Midkine resultó de una investigación del grupo del CNIO financiada en gran parte por el Consejo Europeo de Investigación (ERC-Advanced Grant). Esta misma institución financiará ahora el primer paso para que este conocimiento dé lugar a fármacos que amplíen la eficacia de la inmunoterapia, seleccionando un nuevo proyecto del grupo de Soengas para desarrollar fármacos e inhibidores que bloqueen la acción de esta proteína en la convocatoria europea de Proof of Concept.
Desde su descubrimiento muchos grupos, incluido el de Soengas, intentaron desarrollar fármacos e inhibidores que la bloqueen, sin lograrlo. La investigadora explicó que "Midkine es una proteína con una estructura muy dinámica, lo que ha dificultado el desarrollo de fármacos capaces de bloquearla".
Las proteínas interactúan entre sí mediante el reconocimiento preciso de su estructura tridimensional. En el proyecto ahora financiado por el ERC, los grupos del CNIO buscarán moléculas cuya forma sea complementaria a la de Midkine de manera que, al encajar con ella, la inactiven. El equipo usará una estrategia basada en diseñar con ayuda de la inteligencia artificial miles de miniproteínas, para seleccionar y validar experimentalmente las que tienen más probabilidad de unirse a la diana.
Uso de miniproteínas artificiales
El grupo de Melanoma colabora en este proyecto con el de Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO, dirigido por Rafael Fernández-Leiro, experto en el diseño computacional de proteínas y en su caracterización estructural y bioquímica.
El equipo identificó ya múltiples miniproteínas capaces de unirse a Midkine con alta afinidad y de bloquear su actividad en ensayos experimentales. Los investigadores se enfocarán en las cinco más prometedoras y validarán su acción tanto en células tumorales como en ratones, para intentar demostrar que pueden ser la semilla de futuros fármacos contra el melanoma y otros tumores.
Fernández-Leiro indicó que "los avances recientes en diseño computacional de proteínas nos permiten crear moléculas completamente nuevas, adaptadas a una diana terapéutica concreta". A esto añadió que "este proyecto demuestra cómo estas herramientas pueden acelerar el desarrollo de nuevas estrategias frente al cáncer". Por su parte, Soengas señaló que esperan "que estos estudios respalden el desarrollo de inhibidores de Midkine innovadores, primeros de su clase y rentables para tratar el melanoma y otros tumores resistentes al sistema inmunitario".
La convocatoria Proof of Concept del ERC tiene por fin convertir en nuevas tecnologías los resultados de la ciencia europea. En esta edición, solo una de cada tres propuestas obtuvo financiación. El proyecto del CNIO es uno de los 182 financiados, procedentes de 21 países europeos, con 27,3 millones de euros en total, lo que supone 150.000 euros para cada uno. En España resultaron seleccionados 13 proyectos.
Lilisbeth Perestelo: 
