Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Ibsal) y la Universidad de Salamanca (Usal) demuestran que la serotonina (5-HT) contribuye de manera diferente en ratas hembras y machos a la hora de regular la función vascular, lo que abre la vía a nuevas estrategias farmacológicas diferenciales según el sexo en patologías cardiovasculares con marcada hiperactividad simpática, como pueden ser la hipertensión o la diabetes.
La importancia del estudio, publicado en la revista de alto impacto British Journal of Pharmacology, radica en que estas diferencias no solo refuerzan la idea de que el sexo afecta a la fisiopatología cardiovascular, sino que también desenmascaran el potencial terapéutico de actuar sobre diferentes receptores de serotonina, personalizando según el sexo, para maximizar la efectividad y reducir riesgos.
Mónica García Domingo, coordinadora del Grupo de Farmacología cardiovascular del Ibsal, explica que “aunque la serotonina es más conocida por sus acciones en el sistema nervioso central y porque está implicada en enfermedades como la ansiedad, la depresión o trastornos de la alimentación, nosotros llevamos muchos años estudiando su papel a nivel periférico y cardiovascular con el objetivo de buscar nuevas dianas terapéuticas contra las enfermedades cardiovasculares, que son la principal causa de muerte a nivel mundial, y aunque el pasado año en España fueron superadas por los tumores en hombres, en mujeres se mantienen como el principal motivo de mortalidad”.
Las variaciones sexuales en la enfermedad cardiovascular son causadas en parte por diferencias ambientales/sociales entre hombres y mujeres, pero también existen factores biológicos que pueden estudiarse en modelos animales, entre ellos el sistema nervioso simpático, relacionado con el desarrollo de hipertensión o insuficiencia cardíaca. Del mismo modo, hombres y mujeres muestran diferentes concentraciones de serotonina y de expresión de varios de sus receptores.
“El sistema nervioso simpático regula la presión arterial y se ha visto que en patologías cardiovasculares, como pueden ser la hipertensión o la diabetes mellitus, hay un aumento de esta actividad nerviosa. Nosotros estudiamos cómo la serotonina, a través de sus receptores, es capaz de modular este sistema simpático para buscar nuevas dianas terapéuticas en patologías cardiovasculares”, asegura la investigadora, teniendo en cuenta, además, la gran variedad de receptores de serotonina que se han identificado hasta la fecha, cada uno con una distribución y función específicas.
Los investigadores, que también pertenecen al Grupo de Investigación Reconocido (GIR) Sistema serotonérgico y su implicación farmacológica en patologías cardiovasculares, de la Universidad de Salamanca, ya habían demostrado en ratas macho que la serotonina es capaz de modular el sistema simpático, tanto en una situación normal como en situaciones patológicas inducidas de hipertensión y diabetes. “Y no solo a nivel vascular, también en diferentes órganos/tejidos, como el mesenterio o el riñón, que contribuyen a la regulación de la presión arterial”, añade Mónica García Domingo.
En el estudio ahora publicado, y con el objetivo de contribuir a un mejor abordaje de la enfermedad cardiovascular en mujeres, utilizaron ratas hembra en edad fértil (14-16 semanas) y comprobaron que la serotonina, al igual que ocurría en machos, es capaz de modular la neurotransmisión simpática, pero se modifican los receptores implicados.
“La serotonina ejerce una acción inhibidora de la actividad simpática vascular a través del receptor 5-HT1D en el caso de las hembras, mientras que en el caso de los machos estaban implicados también los 5-HT1A. Por lo tanto, tendríamos que buscar una diana farmacológica que actuase directamente sobre ese receptor y no sobre el otro para reducir la descarga simpática a nivel vascular y evitar la aparición de patologías cardiovasculares”, explica. Pero, además, se ha comprobado que en hembras hay otros receptores (5-HT2A y 5-HT3) que potencian la actividad simpática, por lo que “en este caso el interés farmacológico sería bloquearlos”.
“Ya tenemos un modelo farmacológico con el que hemos bloqueado el receptor 5-HT2 y hemos visto que favorecemos las acciones que inhiben la liberación de noradrenalina con efectos beneficiosos en patologías como la diabetes. Nuestro siguiente paso es seguir trabajando en ratas hembras con patologías cardiovasculares inducidas y ver cómo responden”, comenta la investigadora. Ya tienen modelos preestablecidos para trabajar en diabetes e hipertensión, y ahora el objetivo es incorporar a estos experimentos el síndrome metabólico.
En conclusión, los resultados de este estudio “se suman a la evidencia científica que indica que la homeostasis cardiovascular depende en gran medida del sexo y refuerza la necesidad de estudios farmacológicos preclínicos en modelos animales, tanto femeninos como masculinos, para determinar cómo deben implementarse los tratamientos para la enfermedad cardiovascular en pacientes dependiendo del sexo”, indica el artículo.
En este caso, se ha demostrado que actuar sobre diferentes receptores de serotonina puede convertirse en una nueva estrategia para tratar alteraciones cardiovasculares prevalentes en mujeres, que están claramente vinculadas a alteraciones en el sistema nervioso simpático.
Un modelo original de experimentación animal
El Grupo de Farmacología cardiovascular del IBSAL es uno de los pocos del mundo, junto con el Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional (CINVESTAV) de México, que utiliza esta metodología in vivo para estudiar el sistema serotonérgico y su influencia a nivel cardiovascular. Una colaboración internacional que ha dado lugar a varias publicaciones conjuntas y que remarca la importancia de seguir experimentado con modelos animales.
“Somos, actualmente, uno de los pocos grupos en el que todos los miembros tienen la acreditación para trabajar con animales de experimentación y continuamos trabajando in vivo en animal entero, ensayos necesarios para facilitar el paso a la clínica. Nosotros valoramos los efectos en todo el organismo y cómo es capaz de compensar o regular toda la acción farmacológica, lo cual no es posible con otras técnicas como órgano aislado y líneas celulares”, explica la científica del IBSAL, quien muestra también su voluntad de iniciar colaboraciones con el Hospital de Salamanca para potenciar la investigación traslacional en el ámbito de la experimentación de nuevos fármacos para el tratamiento de diferentes patologías.
Rocío Hernández, consejera de Salud de Andalucía: 
Nicolás González Casares, eurodiputado de Socialistas & Demócratas (S&D - PSOE): 
Juan José Pedreño, consejero de Salud de Murcia: 
Carmen Martínez, portavoz del Grupo Socialista en la Comisión de Sanidad del Congreso de los Diputados: 
Margarita de la Pisa, eurodiputada de Vox.: