Un equipo mixto de investigación perteneciente al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) ha desarrollado una nueva estrategia de inmunoterapia celular regulable mediante la administración de un fármaco. El sistema, probado con éxito en modelos animales tanto de neoplasias hematológicas como de tumores sólidos, permite modular la intensidad del tratamiento antitumoral y reducir sus efectos tóxicos. El trabajo mereció la portada del último número de la revista ‘Advanced Science’.
La investigación estuvo codirigida por Luis Álvarez-Vallina y Anaïs Jiménez-Reinoso, junto con Susana Luengo-Arias como primera firmante del estudio. El procedimiento se sustenta en la tecnología de las denominadas terapias STAb-T, también conocidas como terapias de células puñal, un tipo de inmunoterapia celular de nueva generación ideada por el grupo de Álvarez-Vallina que actualmente se encuentra en fase de ensayo.
En las terapias celulares convencionales, los linfocitos T procedentes del propio paciente se someten a modificación genética en el laboratorio con el fin de reforzar su capacidad intrínseca para reconocer y destruir las células malignas, antes de su posterior reinfusión clínica. La modalidad STAb-T incorpora una particularidad funcional específica: los linfocitos T modificados son capaces de secretar anticuerpos biespecíficos que facilitan el reclutamiento y la activación directa del sistema inmunitario del enfermo frente a la masa tumoral.
El mecanismo operativo de esta aproximación radica en la arquitectura molecular generada tras la infusión. Como detalló Álvarez-Vallina, «en la inmunoterapia STAb-T las células T modificadas producen anticuerpos biespecíficos, que establecen puentes entre la célula T y la célula tumoral. Este puente potencia aún más la capacidad de las células T de identificar y destruir la célula tumoral».
El avance presentado en este nuevo trabajo radica en la introducción de un mecanismo de control externo que condiciona la función de dichos efectores inmunitarios. El equipo logró que los linfocitos T modificados produzcan por separado las subunidades o componentes de los anticuerpos biespecíficos en lugar de liberarlos en su conformación terminada. De este modo, la molécula terapéutica completa permanece inactiva de forma basal y solo adquiere su estructura funcional cuando se introduce un compuesto específico.
Control farmacológico de la respuesta
La administración selectiva del medicamento actúa directamente sobre las partes producidas por las células inmunitarias. En palabras de Álvarez-Vallina, «solo cuando el paciente recibe el fármaco se ensambla el anticuerpo biespecífico activo. Así apagamos o encendemos el sistema, e incluso podemos regular la potencia y el tiempo durante el que funciona». Esta versatilidad convierte a la molécula administrada en un interruptor molecular que condiciona toda la cascada citotóxica.
Por su parte, Luengo-Arias precisó la base operativa de este diseño al señalar que «el fármaco actúa como un interruptor químico. Los linfocitos T modificados solo activan y ensamblan los dos módulos del anticuerpo en presencia del fármaco, desencadenando la respuesta inmunitaria contra el tumor». El control farmacológico permite encender o apagar la respuesta inmunitaria a voluntad y ajustar la dosis del tratamiento según las necesidades terapéuticas.
La personalización constituye uno de los pilares de las terapias celulares, dado que se fabrican a partir del propio organismo del paciente y ya cuentan con indicación clínica aprobada para determinados tumores hematológicos. No obstante, su extensión a un abanico más amplio de procesos oncológicos se enfrenta al reto de controlar los efectos secundarios severos derivados de una estimulación inmunitaria excesiva o descontrolada.
La relevancia de regular la intensidad de la respuesta cobra un papel crítico en el ámbito de la oncología sólida. En estos escenarios clínicos, las dianas moleculares a menudo no son exclusivas de la masa tumoral y pueden expresarse también en tejidos sanos del organismo, lo que eleva el riesgo de toxicidad sobre órganos vitales si la actividad celular no se limita de manera estricta.
Eficacia demostrada en tumores sólidos
A este respecto, Jiménez-Reinoso subrayó que «esta capacidad de regulación es especialmente relevante para los tumores sólidos, ya que muchas de sus dianas terapéuticas también se encuentran en tejidos sanos». La posibilidad de suspender o dosificar el tratamiento mediante la retirada o modulación del fármaco inductor aporta una salvaguarda frente al daño en tejidos no tumorales.
La eficacia de esta terapia celular modular se evaluó tanto en ensayos in vitro como en modelos animales murinos. En el ámbito de las neoplasias hematológicas, los investigadores dirigieron con éxito la terapia contra la proteína CD19, mientras que en los modelos de tumores sólidos la intervención se dirigió frente al receptor EGFR. En ambos contextos patológicos, los datos experimentales constataron que el fármaco no solo activa las células modificadas, sino que permite pautar con precisión la magnitud de la acción destructiva.
En los análisis celulares, la formación de la sinapsis inmunológica dependió estrictamente de la presencia del inductor farmacológico. El seguimiento de marcadores de activación como la F-actina y las proteínas fosforiladas en tirosina ratificó que las células modificadas bajo este sistema, denominadas J-STAb-T ON, únicamente concentran la maquinaria de señalización en la zona de contacto intercelular cuando coinciden con el fármaco. En ausencia del inductor químico, la sinapsis no llega a constituirse de forma activa.
Pese a los resultados observados en el laboratorio, la traslación de esta tecnología a la práctica clínica asistencial requerirá todavía la confirmación de su perfil de seguridad en fases posteriores y el desarrollo de ensayos clínicos en pacientes. Con todo, los autores concluyeron que el abordaje modular STAb-T abre una alternativa prometedora para consolidar inmunoterapias celulares más precisas, adaptables y con márgenes de seguridad ampliados en oncología.
María Jesús Lamas, directora de la Agencia Española de Medicamentos (Aemps).: 
César Hernández, director general de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia.: 
Raquel Yotti, comisionada del Perte para la Salud de Vanguardia: 
Juan Yermo, director general de Farmaindustria.: 