La miastenia gravis (MG) es una enfermedad rara neuromuscular, autoinmune, crónica y que se caracteriza por una debilidad y fatigabilidad muscular fluctuante, de evolución impredecible. Está mediada por la aparición de anticuerpos patógenos que se dirigen contra componentes postsinápticos de la unión neuromuscular, principalmente contra el receptor de acetilcolina. La MG debuta generalmente en su forma ocular, pero en el 80% de los casos evoluciona a una forma generalizada de miastenia en los dos años siguientes al diagnóstico.
Ante la ausencia de un tratamiento curativo, las terapias se han centrado en aspectos sintomáticos, inmunológicos e inmunomoduladores, con el objetivo de alcanzar la remisión o la expresión mínima de los síntomas. Los tratamientos clásicos presentan una serie de limitaciones tanto por la lentitud en el efecto y resultados, como por cuestiones de seguridad o incompatibilidad con otros tratamientos además de las comorbilidades asociadas. No obstante, en 2022 se aprobaron por la Agencia Europea de Medicamentos dos nuevos fármacos (efgartigimod alfa y ravulizumab) que prometen cambiar el abordaje terapéutico de la MG.
La aparición de estos dos nuevos tratamientos justificó que el grupo de estudio de enfermedades neuromusculares de la Sociedad Española de Neurología (SEN) elaborara un documento de consenso con recomendaciones para el tratamiento de la MG generalizada con autoanticuerpos frente al receptor de acetilcolina (MGg AChR+), reflejando la última evidencia disponible y en línea con las recomendaciones actuales de las guías de práctica clínica nacionales e internacionales.
Para profundizar en las claves de ese documento de consenso y contribuir a su difusión entre los profesionales, Diariofarma organizó en colaboración con Omakase Consulting y argenx, el Coloquio Online titulado, “Enfermedades Raras: avances en la miastenia gravis”. En el mismo participaron dos de las expertas que elaboraron el documento de consenso: Elena Cortés-Vicente, neuróloga del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y coordinadora de las Guías Médicas de la Sociedad Catalana de Neurología sobre el manejo y tratamiento de la miastenia gravis; y Eva Martínez, neuróloga del Hospital Universitario Virgen de la Macarena de Sevilla y coordinadora del equipo de Enfermedades Neuromusculares.
El documento, publicado actualmente en la página web de la SEN, se realizó utilizando como base las guías médicas de la Sociedad Catalana de Neurología del 2020, y la revisión de recomendaciones internacionales publicadas recientemente, incluyendo las guías alemanas.. Tal y como explicó Eva Martínez, la aprobación de fármacos “radicalmente diferentes” a los utilizados tradicionalmente, hizo necesaria la creación del consenso con un algoritmo terapéutico actualizado para “facilitar el uso de estos fármacos en todos los hospitales y tener una línea clara de cómo hay que emplearlos”. Además, se ha aprovechado para revisar las pautas de diagnóstico, la escalada terapéutica y también se han incluido algunas definiciones de términos relevantes para el seguimiento de los pacientes, como la de paciente no respondedor y refractario al tratamiento.
La MG es una enfermedad que provoca fatigabilidad al paciente y que empeora con el ejercicio físico y mejora con el reposo. Es una patología fluctuante en la que pueden aparecer exacerbaciones agudas incluso en pacientes controlados y, tal y como explica Elena Cortés-Vicente, “crear una discapacidad que no se ve y que no es apreciada por el resto de las personas”. El diagnóstico es bastante conocido para los neurólogos, aunque otros especialistas pueden tardar tiempo en dar con él. Los principales síntomas son la debilidad física afectando a brazos y piernas, y puede causar síntomas oculares como visión doble, problemas para hablar, masticar y tragar, aunque es muy heterogénea.
El documento de consenso incluye un apartado sobre diagnóstico de la enfermedad basado en un protocolo con tres pilares: estudio clínico, neurofisiológico y pruebas de laboratorio. El pilar clínico es el más importante y evalúa los síntomas que cuenta el paciente, pero también de forma objetiva mediante escalas. El estudio neurofisiológico incluye técnicas como la estimulación repetitiva y el jitter que pueden tener falsos positivos en otras enfermedades. Por otro lado, las pruebas de laboratorio evalúan los anticuerpos que producen la enfermedad. Además, hay pruebas basadas en tratamiento, como el uso de medicamentos que, en caso de MG, mejoran la afectación parpebral de forma rápida.
Tratamiento de la miastenia gravis
Los tratamientos hasta ahora consistían en el uso de medicamentos anticolinesterásicos de acción corta administrados varias veces al día. Para la MG generalizada es necesario añadir corticoides y, en función de la evolución clínica, se van añadiendo inmunosupresores como la azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclosporina y el tacrolimus. Estos fármacos tienen varios problemas según explica Eva Martínez. Tienen “acción lenta” ya que pueden tardar hasta seis meses en ser efectivos y además hay “falta de evidencia sólida y efectos secundarios sistémicos”. Por ello, afirma con rotundidad que “ante todas estas limitaciones, las nuevas opciones terapéuticas mejoran en todos estos aspectos”.
Pese a estas limitaciones, Cortés-Vicente considera que hasta un 50% de los pacientes pueden estar bien controlados con los fármacos actuales. No obstante, hay pacientes que, debido a la resistencia a los tratamientos, efectos secundarios o comorbilidades que impiden el uso de algunos tratamientos, necesitan otras alternativas terapéuticas.
El documento de consenso busca definir el posicionamiento de los nuevos medicamentos en la estrategia terapéutica actual, tratando de evitar los fármacos con más efectos secundarios y controlando a los pacientes con medicamentos decon un mejor perfil de seguridad. Efgartigimod alfa y ravulizumab son fármacos inmunosupresores mucho más selectivos, lo que los hace más eficaces y con un mejor perfil de seguridad, según los datos de los ensayos clínicos de fase 3 aleatorizados y doble ciego. Además, a diferencia de los inmunosupresores que tardan mucho en hacer efecto, estos nuevos medicamentos muestran mejoría clínica desde la primera dosis, explica Elena Cortés-Vicente.
Eva Martínez apoyó las conclusiones de su compañera y abordó los mecanismos de acción y las diferencias existentes entre ambos. “Los dos son anticuerpos monoclonales, pero su mecanismo de acción es diferente”, aseguró. Mientras que efgartigimod alfa es un inhibidor del receptor neonatal que favorece la degradación de las IgG, reduciendo así los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; ravulizumab es un inhibidor del complemento que actúa sobre la proteína C5, inhibiendo la activación del complejo de ataque de membrana y evitando el daño causado por la activación del complemento.
Martínez compara efgartigimod alfa con “una plasmaféresis química ya que realiza una limpieza de anticuerpos nocivos sin necesidad de ingreso hospitalario”. Además, en relación con ravulizumab, recuerda que este último requiere vacunación antimeningocócica al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento para evitar infecciones.
La neuróloga del Hospital Universitario Virgen de la Macarena de Sevilla también explicó las diferencias en posología existentes entre ambos tratamientos. “Ravulizumab se administra en dosis cada ocho semanas de forma estructurada; mientras que efgartigimod alfa se administra a demanda con un período mínimo de cuatro semanas entre ciclos de tratamiento que puede variar en función de la respuesta del paciente” explicó. Además, destacó que se ha aprobado recientemente en España la formulación subcutánea para efgartigimod alfa, que permitirá a los pacientes “ser más autónomos y no depender tanto del hospital”.
Uno de los aspectos clave del consenso es que plantea un uso más extendido de los nuevos medicamentos en casos particulares, y lamentan las restricciones que se han establecido en la financiación pública en nuestro país a la indicación aprobada por la EMA.
Restricción de uso
La neuróloga del Hospital Universitario Virgen de la Macarena de Sevilla lamenta que la financiación de los nuevos tratamientos en España se ha restringido a pacientes con clasificación MGFA II-IV (generalizada con síntomas moderados o severos) con anticuerpos antirreceptor de acetilcolina positivo que sean refractarios o que no puedan tolerar corticoides y dos inmunosupresores.
Además, se ha establecido un punto de corte mínimo en la escala MG-ADL en función de lo planteado en los ensayos: 5 o más para efgartigimod y 6 o más para ravulizumab. Estas son puntuaciones que muestran “una afectación de su vida bastante importante”, explica Martínez. Cabe señalar que en los ensayos clínicos realizados se incluyeron todo tipo de pacientes con MG, tanto refractarios como no refractarios, por lo que la autorización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) fue como tratamiento concomitante a las terapias actualmente utilizadas.
Esta neuróloga explica que los autores del consenso no están de acuerdo con esas “condiciones tan estrictas”. Por el contrario, consideran que sería necesario que el tratamiento se indique en “pacientes que no respondan a piridostigmina, corticoides y un inmunosupresor por los beneficios que aportan frente a los otros medicamentos, especialmente porque el beneficio terapéutico es inmediato”.
En este sentido, Elena Cortés-Vicente explicó que en el consenso recogen que no solo los pacientes que no estuvieran bien con corticoides y un inmunosupresor podían ser candidatos a estos nuevos fármacos, sino que había algunas situaciones especiales “que los hacían más idóneos que cualquier otro inmunosupresor, pudiendo ser incluso la primera línea justo después de los corticoides”. En este sentido, pone como ejemplo los pacientes graves que necesitan una respuesta farmacológica rápida. Recuerda que los inmunosupresores actuales pueden tardar “hasta un año en hacer efecto, pero si un paciente se encuentra grave necesitamos sacarlo rápidamente de esta situación. Estos fármacos nuevos tienen un perfil de eficacia mucho más rápido”.
Igualmente, el consenso también recoge casos de comorbilidades, como pacientes con cáncer en los que un inmunosupresor podría ser contraproducente, o pacientes con insuficiencia renal o hepática, donde los inmunosupresores pueden estar limitados o contraindicados y en los que se debería ir directamente a estos nuevos fármacos que tienen menos contraindicaciones. “Pedimos tener más libertad para usar el criterio clínico en la utilización de estos medicamentos”, reclama la neuróloga del Hospital Santa Creu i Sant Pau.
Esta experta también explicó que, en pacientes refractarios, efgartigimod alfa y ravulizumab son también los tratamientos recomendados ya que “han demostrado eficacia en ensayos clínicos con un perfil de seguridad muy bueno” y pueden reemplazar a los fármacos utilizados hasta ahora: rituximab y ciclofosfamida, este último con efectos secundarios potencialmente muy importantes.
Ambas expertas son optimistas con el escenario que se abre en un futuro cercano en la terapéutica de la MG ya que “esperan que cambien muchas cosas”. Para Eva Martínez, estamos actualmente en lo que puede ser “la punta del iceberg” con nuevas moléculas cuya eficacia “no tiene comparación con los medicamentos utilizados hasta ahora”. A ella le recuerda “salvando las distancias” a la revolución que supuso para la esclerosis múltiple la aparición de interferón y anticuerpos monoclonales que desplazaron completamente a los fármacos inmunosupresores clásicos como la azatioprina. “Creo que estamos empezando un camino similar y que los nuevos fármacos en un tiempo no muy largo podrían convertirse en la primera elección”.
Esta revolución terapéutica, además, podría evitar fallecimientos por crisis miasténica, “una situación que todavía ocurre y es inaceptable”, lamenta Martínez, al tiempo que los pacientes más jóvenes “podrían reincorporarse rápidamente a su vida laboral y social sin tener que esperar meses para ver si el tratamiento hace efecto”.
Cortés-Vicente, de acuerdo con su colega, explica que estos nuevos medicamentos “supondrán un cambio de paradigma” y se muestra convencida de que a la vista de la experiencia en vida real se podrán eliminar las restricciones impuestas actualmente a la financiación. “Lo más ético es tratar al paciente con la mejor opción terapéutica y estos fármacos irán ganando terreno”, explicó al tiempo que lamentó que se impida el acceso a pacientes refractarios, con puntuaciones más bajas en el MG-ADL; o a otros con crisis miasténica, que no tienen indicación al no haberse integrado en los ensayos.
Seguimiento de los pacientes
Las expertas destacaron que el seguimiento de los pacientes debe ser clínico, ya que no se dispone de un biomarcador específico. Además, las visitas deben ser muy individualizadas, por lo que es esencial que el contacto paciente-neurólogo sea directo, ya que las exacerbaciones pueden aparecer en cualquier momento.
En los últimos años se han desarrollado una serie de escalas para evaluar la gravedad del paciente y compararla a lo largo del tiempo. La más utilizada en los ensayos clínicos y en la práctica clínica es la MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) que tiene ocho ítems relacionados con los síntomas más frecuentes de la enfermedad. Cada ítem se califica de 0 a 3 con un puntaje total que refleja la gravedad del paciente. “Nuestro objetivo es que los pacientes estén en 0 o 1, es decir, con manifestaciones mínimas o asintomáticos”, explica Martínez, quien recuerda la importancia de que los neurólogos dominen esta escala “para poder tomar decisiones basadas en ella”.
Además, el consenso define claramente cuándo considerar que un paciente no está controlado o es refractario al tratamiento, lo cual es “muy importante” para Eva Martínez ya que “define cuándo hacer un cambio terapéutico”. “Un paciente no controlado es aquel con síntomas incapacitantes que le impiden realizar sus actividades previas o con efectos secundarios limitantes del tratamiento”, explicó la experta. Por su parte, un paciente refractario es aquel que no está controlado “a pesar de varios intentos terapéuticos, incluyendo piridostigmina, corticoides y al menos dos fármacos inmunosupresores”. Hay otros pacientes, como los que necesitan tratamiento cíclico con inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis para tener una vida medio normal, que también son considerados refractarios.
Con respecto al uso de la escala MG-ADL y su aplicación a la elección de un medicamento para un paciente, Elena Cortés-Vicente asegura que esta escala “valora poco la afectación de las extremidades dejando fuera a pacientes con debilidad en brazos y piernas que les condiciona la vida y deja fuera del tratamiento a estos pacientes”. Por ello, considera que sería necesario complementar los hallazgos de la MG-ADL con otros “datos objetivos exploratorios en ciertos pacientes”.
La escala, aunque tenga ciertas limitaciones, es “muy útil” para la práctica clínica ya que, como explica la neuróloga del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, “permite evaluar rápidamente si el paciente ha mejorado o empeorado”. Además, su compañera de debate añade que es muy sencilla de obtener y como lleva poco tiempo, recomienda “hacerla en la consulta para establecer un vínculo con el paciente y ver cómo responden”.
Próximos pasos del consenso
El próximo paso es llevar a la práctica todos los conocimientos adquiridos y plasmados en el documento de consenso. Se trata de recopilar experiencia en la vida real tras la introducción de estos fármacos en los hospitales y viendo los beneficios en los pacientes. “Cada hospital debería incorporar este consenso en sus protocolos propios y empezar a administrar estos fármacos a los pacientes que lo requieran”, planteó Cortés-Vicente.
Por su parte, Martínez consideró relevante programar sesiones en los hospitales para que todos los neurólogos conozcan estos fármacos. “Lo más útil es poner el fármaco, ver cómo va y establecer cómo administrarlo en cada hospital”, explicó convencida de que “la práctica clínica demostrará la eficacia de estos tratamientos”.
Juan José Pedreño, consejero de Salud de Murcia: 
Carmen Martínez, portavoz del Grupo Socialista en la Comisión de Sanidad del Congreso de los Diputados: 
Margarita de la Pisa, eurodiputada de Vox.: 
Ion Arocena, director general de la Asociación Española de Bioempresas (Asebio): 
Javier Padilla, secretario de Estado de Sanidad: