El síndrome de fosfoinositida 3-quinasa delta activada (APDS) es una inmunodeficiencia primaria progresiva hereditaria y ultra rara, descrita en 2013. Causada por la hiperactividad de la enzima PI3K delta, tiene una prevalencia menor a uno por millón de habitantes y presenta una clínica heterogénea que puede ser mortal. Actualmente no existen tratamientos farmacológicos aprobados para esta indicación, por lo que se emplean abordajes sintomáticos como antibióticos, inmunoglobulinas, inmunosupresores, inmunomoduladores y trasplante de células hematopoyéticas.
En España no hay protocolos específicos para el abordaje de esta enfermedad, pero los expertos subrayan la necesidad de detección precoz y un tratamiento específico.
Con el objetivo de presentar los resultados de un estudio de Análisis de decisión multicriterio (MCDA) impulsado por Pharming con la dirección técnica de Omakase Consulting en relación con el manejo actual y las necesidades no cubiertas de APDS en España, Diariofarma, en colaboración con ambas compañías, ha organizado un coloquio online que, bajo el título ‘Enfermedades raras: manejo actual y necesidades no cubiertas de la APDS’, ha contado con la participación de Carmen Alerany, del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Vall D’Hebron de Barcelona; Laia Alsina, de la Unidad de Inmunología Clínica e Inmunodeficiencias Primarias del Hospital Sant Joan de Déu e Institut de Recerca Sant Joan de Déu y Universitat de Barcelona; Olaf Neth, de la Unidad de Enfermedades Infecciosas, Reumatología e Inmunología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla; Jacques G. Riviére, de la Unidad de Enfermedades Infecciosas e Inmunodeficiencias Pediátricas del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona y del grupo de Infección e Inmunidad en el paciente pediátrico en el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) y Carlos Rodríguez-Gallego del Departamento de Inmunología del Hospital Universitario Dr. Negrin de Gran Canaria.
El coloquio comenzó con la intervención de Laia Alsina, quien explicó de forma concisa en qué consiste esta enfermedad y cómo afecta a los pacientes. Alsina señaló que se trata de una inmunodeficiencia primaria, un error congénito de la inmunidad. “Los pacientes nacen con esta disfunción del sistema inmunológico, y se va manifestando con el tiempo”. Esta inmunodeficiencia provoca síntomas significativos debido a que los linfocitos activados por la hiperactividad de la enzima se comporta de manera disfuncional, lo que “provoca infecciones importantes en los pacientes y mucha inflamación”.
Alsina destacó que “todos los pacientes afectados debutan habitualmente desde la infancia, alrededor de los dos años de edad, con infecciones recurrentes que conllevan bronquiectasias. Posteriormente, padecen infecciones crónicas virales por citomegalovirus o Epstein-Barr, y hacia los 4 o 5 años empiezan con linfoproliferación, que se manifiesta como ganglios aumentados de tamaño. Los linfocitos T activados se infiltran en varios órganos, incluyendo el intestino, y causan inflamación intestinal hacia la adolescencia. Según avanza la edad del paciente, el riesgo que más preocupa es el desarrollo de linfoma.
El tratamiento actual es sintomático, no específico y bastante complicado, ya que se trata de pacientes crónicos complejos con una gran carga de enfermedad. En primer lugar, explicó Alsina, se abordan las infecciones, intentando utilizar inmunoglobulinas sustitutivas y profilaxis antibiótica. Posteriormente se aborda la desregulación inmunitaria con inmunomoduladores y, si no se consigue controlar la enfermedad, se considera el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), que implica un cambio completo del sistema inmunológico. Las complicaciones asociadas a la APDS también requieren abordaje terapéutico, como en el caso del desarrollo de bronquiectasias, linfoma o citopenias inmunes.
Necesidades médicas no cubiertas
Al hilo de estas afirmaciones, Jacques G. Riviére abordó, desde un punto de vista clínico, las necesidades médicas no cubiertas. Para este especialista, la más importante es la detección de esta enfermedad y el retraso en el diagnóstico, algo común a otras inmunodeficiencias primarias. Los pacientes pueden debutar con diferentes síntomas, lo que hace que no necesariamente vayan a un especialista que conozca este síndrome, causando un retraso diagnóstico promedio de varios años. “Conocer esta enfermedad e identificar a los pacientes con inmunodeficiencia primaria es esencial”, aseveró.
Por otro lado, Riviére planteó que otra de las cuestiones que deben abordarse es la falta de tratamiento específico para la enfermedad. Actualmente, el único tratamiento potencialmente curativo es el trasplante de médula ósea de progenitores hematopoyéticos, “pero no se realiza en todos los pacientes y sus resultados varían según la carga inicial de la enfermedad y el daño orgánico, que está relacionado directamente con el retraso diagnóstico”, aseveró.
Por su parte, Olaf Neth, en sintonía con Riviére, apuntó que no existen muchas diferencias entre población infantil y adulta en relación a las necesidades médicas no cubiertas. Aunque coincidió con Alsina en que “los niños empiezan con infecciones recurrentes, adenopatías y afectación gastrointestinal, y en la adolescencia pueden desarrollar linfomas”, Neth enfatizó la necesidad de un diagnóstico precoz para evitar la grave comorbilidad asociada a esta patología.
Carlos Rodríguez-Gallego señaló que existen numerosas necesidades no cubiertas, no solo en diagnóstico sino también en relación al tratamiento. “No existen guías, protocolos o algoritmos de tratamiento específicos para esta enfermedad”, relató. Por ello, se siguen guías clínicas generales para el tratamiento de inmunodeficiencias primarias. El problema es que estas inmunodeficiencias “son muy heterogéneas tanto clínica como inmunológicamente”, matizó este experto.
En relación con el tratamiento, Rodríguez-Gallego explicó que se incluyen antibióticos, terapia de reemplazo con gammaglobulinas para tratar y prevenir infecciones, e inmunosupresores como los corticoides y la rapamicina para controlar la desregulación inmunológica, autoinmunidad y linfoproliferación. Sin embargo, estos tratamientos están fuera de ficha técnica y se asocian a conocidos efectos adversos. Dependiendo del paciente, también pueden ser necesarios tratamientos para infecciones virales graves o para el desarrollo de linfomas.
Respecto del TPH, este experto planteó que “hay muchas complicaciones y está todavía pendiente definir en qué pacientes está indicado, el momento adecuado para realizarlo y el protocolo de trasplante”, destacó. Además, Rodríguez-Gallego quiso remarcar que “no está claro si el TPH resolverá todas las complicaciones y se asocia a una mortalidad de un 14 % dentro de los dos primeros años del trasplante”.
Jacques G. Riviére señaló que, a día de hoy, existe una limitación de la evidencia en cuanto a qué pacientes se pueden beneficiar más de un trasplante hematopoyético. El perfil de paciente es “muy difícil de determinar” y es algo que no solo ocurre con APDS, sino también “con todas las inmunodeficiencias primarias que tienen el trasplante como posibilidad de tratamiento curativo”. De este modo, la dificultad radica en saber en qué momento hacerlo y cuánto esperar, ya que “cuanto más se espere, mayor será la morbilidad y peores resultados se obtendrán con un tratamiento potencialmente curativo”. Además, este experto expuso que, aunque la enfermedad se describió relativamente hace poco, hay pacientes que “fueron trasplantados sin saber que tenían esta enfermedad”, por lo que existen algunos datos a largo plazo sobre el trasplante. No obstante, específicamente para APDS, es muy difícil “conocer aspectos como la calidad de vida de los pacientes y la morbilidad”.
Tratamientos actuales: parciales y no duraderos
La eficacia de los tratamientos y cómo se toman las decisiones de tratamiento fue otro de los aspectos en los que profundizaron los expertos. Carmen Alerany señaló las limitaciones que se presentan ante la falta de evidencia disponible para los tratamientos actuales. Al tratarse de medicamentos que se utilizan fuera de ficha técnica, no existen ensayos clínicos específicos para esta indicación. La evidencia se basa en la experiencia clínica, en estudios de cohortes y en series de casos. Además, hay una falta de datos publicados a largo plazo, lo que representa una limitación importante para evaluar la efectividad de los tratamientos actuales.
Alerany destacó que el reto más importante, al día de hoy, es conseguir un “equilibrio entre la efectividad y la seguridad” de los tratamientos. Según dijo, “siempre te encuentras con la incertidumbre de si alargar el tratamiento causará más efectos secundarios”. Una limitación importante con las inmunoglobulinas es la falta de suministro. Ha habido casos en los que ha habido poca inmunoglobulina en el mercado y se ha tenido que priorizar su uso. Por ello, aseveró que si no se tienen estudios que avalen la evidencia, se priorizarán aquellas indicaciones que tengan más respaldo.
Alsina señaló que es necesario tener en cuenta que “se nace con estas enfermedades y estas siguen su progresión natural”. Los tratamientos intentan frenar el curso de la enfermedad para que “sea lo menos sintomática posible”. Según dijo, “siempre van a ser parcialmente eficaces, pero no resuelven el problema de origen”. Y, aunque todos los tratamientos actuales cuentan con un beneficio “cierto para los pacientes”, siempre serán beneficios parciales y no duraderos.
En este contexto, Alsina aseguró que el reto es contestar a la pregunta “¿hasta cuándo se mantiene el tratamiento inmunosupresor?”, teniendo en cuenta que estos tratamientos conllevan una comorbilidad asociada. “Esta pregunta no está resuelta en nuestro entorno”, aseveró.
Seguridad y tolerabilidad de los tratamientos
La seguridad y tolerabilidad de los tratamientos, especialmente los sintomáticos, fue otra de las cuestiones abordadas, ya que resulta muy relevante para mitigar los efectos de la progresión de la enfermedad. En este aspecto, Olaf Neth refirió nuevamente la falta de datos sobre estas cuestiones. Desde su punto de vista personal, afirmó que han encontrado problemas de adherencia a los tratamientos y de recaídas en las infecciones.
Para Alsina, los fármacos que se utilizan para controlar la enfermedad tienen problemas de tolerancia en algunos pacientes, tanto en niños como en adultos. Si se discontinúan, el paciente está en riesgo de sufrir infecciones, pero también hay pacientes que toleran muy mal el tratamiento con inmunomoduladores y desarrollan aftas orales, hipertensión o nefropatía. Por ello, es necesario “un equilibrio fino entre controlar la enfermedad y manejar los efectos secundarios”.
Esta experta señaló que, a día de hoy, “nos manejamos con la evidencia global de años de experiencia con fármacos generales como inmunoglobulinas y antibióticos profilácticos”. “Estamos acostumbrados a manejarnos en esa incertidumbre”, aseveró.
No obstante, el problema surge con fármacos menos seguros y a largo plazo. Por ello, es esencial contar con centros de referencia que manejen estas patologías de manera experta y multidisciplinar.
Calidad de vida
Respecto de la calidad de vida de los pacientes, Carlos Rodríguez-Gallego puso de manifiesto las dificultades que se plantean para evaluar esta dimensión. Según explicó, se utilizan cuestionarios generalistas y el más utilizado es el SF-36, diseñado para mayores de 14 años y que evalúa diversos aspectos de la salud e incluso está adaptado a la cultura española. Este cuestionario permite comparar los valores de la calidad de vida de los pacientes con los de la población sana.
Este experto señaló que los pacientes con inmunodeficiencia tienen una calidad de vida significativamente menor que la población general, y los pacientes con APDS presentan mucha más morbilidad y mayor mortalidad, por lo que su calidad de vida probablemente sea inferior a la de otras inmunodeficiencias más fáciles de tratar o con mejor respuesta al tratamiento. Estas afirmaciones fueron secundadas por Jacques G. Riviére, quien destacó que en pediatría también falta una homogeneización de estos cuestionarios y que no se cuenta con ninguno específico para APDS.
Por ello, Riviére remarcó que lo que realmente necesitamos es un consenso importante de las sociedades científicas que tratan a pacientes con inmunodeficiencias para “apostar por un solo criterio”. Según él, “no es necesario que sea una escala perfecta, pero sí que sea comparable entre centros”. En este sentido, explicó que en los últimos meses ha habido publicaciones con escalas más específicas para APDS, pero siguen teniendo un número muy bajo de pacientes, “menos de 20”, lo que dificulta “mucho evaluar cualquier fármaco o intervención en estos pacientes”, insistió este experto.
Costes asociados a la enfermedad
Los expertos plantearon los elevados costes asociados a esta patología y coincidieron en afirmar que pueden ser muy variables en función del estado de los pacientes. Carmen Alerany aseveró que, tanto las enfermedades raras como las ultra-raras generan un “impacto económico importante”.
La determinación del coste de esta enfermedad es compleja dado que el número de pacientes “no está claro”, ya que, a pesar de contar con Centros, Servicios y Unidades de Referencia del SNS (CSUR), los pacientes pueden ser diagnosticados en otros centros. También explicó que debe tenerse en cuenta el perfil de los pacientes y si se tratará a todos o a un grupo específico. Además, hay que considerar los diferentes síntomas, los tratamientos necesarios y su efectividad a largo plazo. Todo esto influye en el impacto presupuestario, aseveró esta experta.
Además del coste de los medicamentos y tratamientos, que pueden ser muy diversos, se deben considerar los costes adicionales para abordar los efectos secundarios. Alerany puso como ejemplo las complicaciones que pueden surgir tras un trasplante hematopoyético, lo cual puede multiplicar el coste del tratamiento. Por todo ello, señaló que es necesario hablar de inversión en salud en lugar de gasto en medicamentos, y destacó la importancia de contar con resultados en salud, recogiendo indicadores y datos del funcionamiento de los tratamientos.
Jacques G. Riviére añadió que las inmunodeficiencias primarias pueden tener diferentes sintomatologías dependiendo del paciente y del momento de su vida. No todos los pacientes tendrán el mismo curso. No es lo mismo evaluar a un paciente con infecciones pulmonares recurrentes manejables de manera ambulatoria que a uno que desarrolla un linfoma o que requiere un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).
En este sentido, Riviére explicó que el TPH puede tener un objetivo curativo, pero también puede transformarse en una enfermedad crónica asociada a costos. Además, estos pacientes requieren un abordaje multidisciplinar, lo que implica la intervención de varios especialistas y costos asociados.
Carlos Rodríguez-Gallego explicó que no existen datos publicados sobre los costes del TPH en pacientes con APDS en España, aunque se pueden hacer estimaciones aproximadas a partir del coste medio de un TPH alogénico en hospitales españoles. Hay poca bibliografía en España, pero se estima que el coste medio es entre 70.000 y 80.000 euros. Este coste puede aumentar en función de la enfermedad base y las complicaciones, como la enfermedad venooclusiva hepática, que requiere defibrotide, o el uso de un donante no familiar, que puede aumentar el coste en 20.000 o 30.000 euros. Las complicaciones o la necesidad de segundos trasplantes son otros elementos que afectan al coste.
En relación con los costes indirectos no médicos, Carmen Alerany apuntó que deberían ser tenidos en cuenta en las evaluaciones. A pesar de ello, en los hospitales la visión es más restrictiva y se consideran solo los costes sanitarios directamente producidos por la enfermedad o el fármaco. En las comisiones de farmacia se evalúa el coste del medicamento, pero en algunos casos se considera si necesita hospital de día o no, ya que, si un fármaco lo necesita y otro no, los costes se pueden equiparar. Sin embargo, difícilmente se evaluarán ingresos adicionales o utilización de más recursos sanitarios.
Olaf Neth señaló que es necesario contar con estudios prospectivos con indicadores bien definidos. En la actualidad faltan datos sobre los costes indirectos, y está claro que es una enfermedad crónica rara asociada a la pérdida de productividad de los pacientes y, en el caso de los menores, de sus progenitores. Según dijo, es esencial mejorar la calidad de vida de los pacientes, y ello conllevará una reducción en los costes.
El valor de la utilización de la metodología MCDA
Los expertos coincidieron el valor de utilizar la metodología MCDA, que permite una evaluación estructurada, objetiva y transparente, incluyendo criterios más allá del coste, efectividad y seguridad, como es habitual. Carmen Alerany explicó que esta metodología considera aspectos como las necesidades no cubiertas, la baja prevalencia de la enfermedad, la prioridad de acceso, la asequibilidad y la capacidad de adopción de la tecnología. Además, incluye la perspectiva del paciente y la opinión sobre el impacto del tratamiento en su enfermedad.
En el MCDA participan todos los actores y especialistas implicados, promoviendo un intercambio de opiniones y conocimientos. Esto permite evaluar, comparar, priorizar y seleccionar fármacos de manera integral.
Laia Alsina destacó que la metodología es rigurosa y holística, y que ya se está utilizando en las comisiones de evaluación a nivel estatal y en Cataluña, entre otras, especialmente cuando hay baja evidencia, como con la APDS. Olaf Neth añadió que la MCDA es crucial en patologías con falta de conocimiento y muchas dudas, permitiendo decisiones objetivas por un grupo de expertos.
Riviére enfatizó que, en enfermedades raras como APDS, es difícil para los profesionales no especializados mantenerse actualizados, por lo que una evaluación conjunta y la diversidad de visiones es muy enriquecedora. La publicación sobre la elaboración del estudio se encuentra disponible en Glob Reg Health Technol Assess.
Juan José Pedreño, consejero de Salud de Murcia: 
Carmen Martínez, portavoz del Grupo Socialista en la Comisión de Sanidad del Congreso de los Diputados: 
Margarita de la Pisa, eurodiputada de Vox.: 
Ion Arocena, director general de la Asociación Española de Bioempresas (Asebio): 
Javier Padilla, secretario de Estado de Sanidad: