La enfermedad de alzhéimer se caracteriza por el deterioro progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas. Entre sus principales alteraciones se encuentran la acumulación de la proteína beta-amiloide, la inflamación persistente del tejido cerebral, los fallos en la comunicación entre las neuronas y diferentes disfunciones metabólicas. La complejidad de estos procesos explica, en parte, las dificultades para desarrollar tratamientos eficaces centrados en una única diana terapéutica. Frente a este enfoque tradicional, el D-chiro-inositol presenta una acción múltiple al relacionarse con la regulación de la glucosa y la señalización de la insulina. Se trata de un compuesto presente de forma natural en determinados alimentos vegetales que ya registró estudios previos por sus propiedades metabólicas, antioxidantes y antiinflamatorias.
El trabajo contó con la participación del grupo de Neuropsicofarmacología de Ibima, dirigido por el investigador responsable Fernando Rodríguez de Fonseca y con Juan Suárez como coinvestigador responsable. También participaron la Facultad de Ciencias de la UMA, el Departamento de Anatomía Humana, Medicina Legal e Historia de la Ciencia de la Facultad de Medicina de la UMA, el Karolinska Institutet de Suecia y la Red Andaluza de Investigación Clínica y Traslacional en Neurología (NEURO-RECA). La colaboración con la institución sueca permitió incorporar modelos neuronales de última generación y reforzar el análisis de los procesos de la proteína amiloide. La investigación obtuvo financiación de la Junta de Andalucía a través del Programa Fortalece y de la Consejería de Universidad, Investigación e Innovación, así como del programa europeo ERA4Health–Nutribrain mediante el proyecto NUTRICIA y de fundaciones vinculadas al Karolinska Institutet.
Desarrollo tecnológico y ensayo preclínico
El desarrollo tecnológico de este D-chiro-inositol como candidato terapéutico lo lidera Advenion, la filial farmacéutica de la compañía malagueña Euronutra. Esta firma fabrica la molécula empleada en el ensayo, que consiste en un compuesto propietario de origen vegetal derivado de la algarroba y estandarizado. Sobre este material se realizó un perfilado específico de seguridad y farmacocinética que respaldó la buena tolerabilidad del producto y su capacidad para mejorar de forma aguda el manejo de la glucosa. La participación empresarial en la investigación se articuló a través del coautor Carlos Sanjuan.
Para analizar sus efectos sobre el tejido cerebral, el equipo combinó neuronas procedentes de un modelo avanzado de enfermedad de alzhéimer, células humanas modificadas para producir una mayor cantidad de proteína amiloide y ratones que reproducen de manera acelerada las alteraciones de la patología. En las células neuronales, la aplicación del tratamiento redujo la liberación de beta-amiloide 42, considerada una de las formas más tóxicas de la proteína, al tiempo que favoreció la conservación de la estructura celular. Por su parte, en las células humanas modificadas, la sustancia moduló diversas proteínas vinculadas a la señalización de la insulina, como el receptor de insulina, AKT y la enzima GSK-3β, además de intervenir en el procesamiento de la proteína precursora amiloide.
Resultados en modelos animales
Los datos obtenidos en la fase animal reforzaron las observaciones celulares. Tras varios meses de administración oral, el compuesto estandarizado redujo la presencia de depósitos amiloides en zonas del hipocampo, una región cerebral esencial para las tareas de aprendizaje y memoria. Asimismo, la intervención disminuyó la actividad de enzimas implicadas en la generación de beta-amiloide y mejoró parcialmente la actividad metabólica de las mitocondrias. En el plano inmunológico, el tratamiento moderó la activación excesiva de la microglía, favoreciendo su paso de un perfil reactivo a uno de vigilancia. Este cambio atenuó la neuroinflamación asociada a la acumulación proteica.
Estas mejoras moleculares y celulares se tradujeron en cambios funcionales sobre la muestra evaluada. Los animales tratados mostraron una recuperación parcial de la memoria de reconocimiento y una normalización de comportamientos relacionados con la valoración del riesgo. Los efectos resultaron especialmente pronunciados en las hembras, las cuales presentaban una mayor carga amiloide e inflamatoria antes de iniciar la pauta. Los autores consideraron que esta diferencia pone de relieve la importancia de incorporar el sexo como variable biológica en el desarrollo de futuras estrategias frente a las enfermedades neurodegenerativas.
Perspectivas de la investigación
"Estos resultados apuntan a que el D-chiro-inositol podría actuar de forma simultánea sobre varios de los mecanismos implicados en el alzhéimer, en lugar de sobre una única diana. Se trata de una investigación preclínica y serán necesarios más estudios, pero abre una vía de interés que merece seguir explorándose", señaló Rodríguez de Fonseca. Por su parte, Sanjuan explicó que "como brazo farmacéutico del grupo, en Advenion lideramos el desarrollo tecnológico de este D-chiro-inositol propietario como candidato terapéutico. Unos resultados preclínicos de este nivel, obtenidos por un equipo de primer orden, refuerzan el interés de seguir esa vía; nos resulta especialmente relevante la diferencia observada entre sexos".
El estudio estuvo liderado por Beatriz Pacheco-Sánchez y Antonio J. López-Gambero, bajo la supervisión científica de Juan Suárez, Simone Tambaro y Fernando Rodríguez de Fonseca. Pese a los datos recabados, el equipo investigador subrayó que la naturaleza preclínica del trabajo exige nuevos ensayos para confirmar la eficacia en otros modelos, determinar las causas de las diferencias entre sexos y evaluar si la molécula puede trasladarse con seguridad a los pacientes.
Lilisbeth Perestelo: 
