La CE actualiza los requisitos para solicitar la designación huérfana

La Comisión Europea ha publicado en el Diario Oficial de la Unión Europea (DOUE) el Reglamento UE 2018/871, de 29 de mayo, por el que se modifica el Reglamento CE 874/200 en lo relativo a la definición del concepto de medicamento similar, que incluye casos específicos que ayudan a entender qué tipo medicamentos deben considerarse similares a efectos de la aplicación del artículo 8 del Reglamento (CE) 141/2000, donde quedan definidas las condiciones para obtener la exclusividad comercial de 10 años que la normativa comunitaria confiere a un nuevo medicamento con designación huérfana. Entrará en vigor el próximo día 19 de junio, 20 días después de su publicación en el DOUE.

Cabe destacar que, como indica el Reglamento 141/2000, un medicamento considerado similar a otro con designación huérfana solo podrá obtener una autorización para la misma indicación terapéutica "cuando el titular de la autorización de comercialización del medicamento huérfano inicial ha dado su consentimiento al segundo solicitante; si dicho titular no puede suministrar suficiente cantidad de dicho medicamento, o, finalmente, si el segundo solicitante puede demostrar, en su solicitud, que el segundo medicamento, aunque similar al medicamento huérfano ya autorizado, es más seguro, más eficaz o clínicamente superior en otros aspectos".

En lo que respecta a la introducción de esta modificación, la CE admite que el Reglamento (CE) 141/2000 se adoptó "para fomentar la investigación en el ámbito de las enfermedades raras", ofreciendo a las empresas que desarrollan medicamentos huérfanos "la perspectiva de obtener una exclusividad comercial durante determinado número de años". Para ello, se definió en el 847/2000 ese concepto de medicamento similar, una definición, que, argumentan, "debe actualizarse a la luz de los nuevos conocimientos científicos y técnicos y, en particular, de los grandes avances en el campo de los medicamentos biológicos, especialmente los de terapia avanzada, así como a la luz de la experiencia adquirida en la designación y regulación de los medicamentos huérfanos". 

Con lo publicado en el DOUE, la CE, el artículo 3, punto 3, del Reglamento (CE) 847/2000, se se sustituye por una nueva redacción de la que desaparece el apartado a. En el b queda definido el medicamento similar como aquel que "contiene uno o varios principios activos similares a los de un medicamento huérfano actualmente autorizado, y que tiene la misma indicación terapéutica". Asimismo, en el c se indica que un principio activo similar es aquel que "es idéntico o tiene las mismas características de la estructura molecular principal (pero no necesariamente todas las características de la estructura molecular iguales) y que actúa según el mismo mecanismo. No obstante, en el caso de medicamentos de terapia avanzada cuyas características de la estructura molecular principal no puedan definirse completamente, la similitud entre dos principios activos se evaluará a partir de las características biológicas y funcionales".

Seguidamente, el texto hace un desglose de los medicamentos que pueden considerarse similares en función de su naturaleza. Así, en los químicos, en los que las características de la estructura molecular principal vienen dadas por los componentes estructurales relevantes de un principio activo, se considerarán similares los isómeros, las mezclas de isómeros, los complejos, los ésteres, los éteres, las sales y los derivados del principio activo original, o de un principio activo cuya estructura molecular difiera mínimamente de la del principio activo original, como puede ser un análogo estructural.

Se considerarán similares, también, los polinucleótidos sintéticos, monocatenarios o bicatenarios, integrados por dos o más nucleótidos distintos, siempre y cuando no haya grandes diferencias en la secuencia de bases purínicas y pirimidínicas o en sus derivados. Por tanto, normalmente se considerarán similares las sustancias nucleotídicas antisentido o de interferencia en las que la adición, la sustitución o la deleción de un nucleótido no afecte de forma significativa a la cinética de hibridación con la diana. También se considerarán similares, normalmente, las sustancias cuya diferencia de estructura se deba a modificaciones de los azúcares ribosa o desoxirribosa del esqueleto, o a la sustitución de dichos azúcares por análogos sintéticos. "Normalmente se considerarán similares, en el caso de las sustancias nucleotídicas antisentido o de interferencia, los cambios en la ribosa o desoxirribosa que no afecten de forma significativa a la cinética de hibridación con la diana", precisa el Reglamento.

En lo que respecta a los biológicos (de los que quedan excluidos las terapias avanzadas), en los que se consideran características de la estructura molecular principal a los componentes estructurales de un principio activo que son relevantes para sus características funcionales, la CE especifica que dichos elementos estructurales adicionales podrán estar conjugados, fusionados o enlazados por otros medios a la fracción terapéutica o podrán ser una extensión del esqueleto proteico de la fracción terapéutica mediante aminoácidos adicionales. "Normalmente se considerarán similares las sustancias con elementos estructurales para los cuales se utilizan métodos similares de modificación o una tecnología de conjugación similar", reza el Reglamento, que también indica que serán considerados similares "los principios activos biológicos que difieran del principio activo biológico original solo por cambios menores de la estructura molecular".

Sobre las proteínas

Dentro de los fármacos biológicos, la CE distingue las sustancias proteicas, que se considerarán similares si sus diferencias estructurales se deben a modificaciones postraduccionales (por ejemplo, distintos tipos de glicosilación), aunque de forma excepcional algunas modificaciones postraduccionales podrán dar lugar a sustancias no similares si tienen un efecto significativo sobre las características funcionales de la sustancia. Lo normal será que se consideren similares a las que no presenten una gran diferencia en la secuencia de aminoácidos, como puede ser el caso de dos proteínas farmacológicamente emparentadas del mismo grupo (cuyas diferencias están relacionadas, por ejemplo, con la metionina del extremo N-terminal, con que las proteínas sean de extracción natural o derivadas del ADNr, u otras variantes menores). No obstante, el Reglamento indica que "dos principios activos podrán considerarse no similares si la adición de un elemento estructural afecta significativamente a sus características funcionales".

Normalmente se considerarán similares los anticuerpos monoclonales que se unen al mismo epítopo diana. Sin embargo, podrá determinarse que dos conjugados de anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión no son similares si las secuencias de las regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo, o bien el elemento estructural adicional del anticuerpo monoclonal conjugado, son diferentes.

En este grupo también se incluye a los polisacáridos, que normalmente se considerarán similares si sus unidades de repetición son idénticas, aunque su número varíe. Citan el caso concreto de una vacuna de polisacáridos conjugada, que no se considera similar a una vacuna de polisacáridos no conjugada que contenga el mismo antígeno.

Terapias avanzadas

En el caso de las terapias avanzadas que contengan células, el Reglamento dice que dos medicamentos de este tipo no se considerarán similares "si existen diferencias en los materiales de partida o en la composición final del medicamento que afectan de forma significativa a las características biológicas o a la actividad biológica relevantes para el efecto terapéutico esperado y/o los atributos relativos a su seguridad". "Para respaldar la alegación de que dos medicamentos no son similares no bastará con que los materiales de partida tengan un origen distinto (como en el caso de los medicamentos de terapia avanzada autólogos)", apostilla. Tampoco lo serán si existen diferencias en la tecnología de fabricación que afectan de forma significativa a las características biológicas o a la actividad biológica relevantes para el efecto terapéutico esperado y/o los atributos relativos a su seguridad.

En el caso de las terapias génicas, la distinción se reconocerá cuando existan diferencias en la secuencia terapéutica, el vector vírico, el sistema de transferencia, las secuencias reguladoras o la tecnología de fabricación que afecten de forma significativa a las características biológicas y/o a la actividad biológica relevantes para el efecto terapéutico esperado y/o los atributos relativos a su seguridad. "Para respaldar la alegación de que dos medicamentos no son similares no bastará con que existan diferencias en la secuencia terapéutica que no afecten de forma significativa al efecto terapéutico esperado", señala el texto.

Finalmente, el Reglamento alude a las células modificadas genéticamente, a las que se aplicará lo dispuesto en los dos casos anteriores, y a los radiofármacos, donde la calificación de similar se aplicará a los que tengan el mismo principio activo radiofarmacéutico o uno que difiera del original en el radionúclido, el ligando, el sitio de marcado o el mecanismo de acoplamiento entre la molécula y el radionúclido, siempre y cuando el mecanismo de acción sea el mismo.