"Las reglas para aprobar terapias avanzadas de forma centralizada o por exención hospitalaria son las mismas"

César Hernández, jefe del Departamento de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, ha respondido a preguntas de Diariofarma en relación con la reciente aprobación de NC1, la primera terapia celular 100% pública surgida de la investigación en el Hospital Puerta de Hierro de Madrid, y ha asegurado que, como ocurre con los que han sido aprobados por procedimiento centralizado, se ha tenido que asegurar la trazabilidad nacional y los requerimientos de farmacovigilancia, así como cumplir estándares específicos de calidad equivalentes a los que se ofrecen a nivel de la UE. Reconoce, igualmente, que el objetivo debe ser la obtención de la autorización de comercialización por la EMA-CE, sobre la base de la evidencia que se vaya generando en la práctica clínica.

Pregunta. ¿Puede explicar el procedimiento de autorización que se ha seguido para NC1?

Respuesta. Los medicamentos de terapia avanzada se rigen por un Reglamento Europeo (Reglamento (CE) 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007) que, entre otras cosas, establece que su autorización debe seguir el procedimiento centralizado. Sin embargo, el propio reglamento establece una exención, la denominada exención hospitalaria. La exención hospitalaria establece que este tipo de productos deben ser autorizados por la autoridad competente de cada Estado miembro y que éstos deben asegurar la trazabilidad nacional y los requerimientos de farmacovigilancia, así como estándares específicos de calidad que sean equivalentes a los que se ofrecen a nivel de la Unión para los medicamentos de terapia avanzada que siguen el procedimiento centralizado de autorización. Esto es lo que se estableció en el Real Decreto 477/2014, de 13 de junio, por el que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial, y que articula la autorización de este tipo de productos en torno a una denominada autorización de uso, que permite su utilización en el ámbito y con las condiciones que se especifiquen en la propia autorización que, a su vez, garantiza que el medicamento autorizado satisface las garantías exigibles referentes a su calidad, seguridad, eficacia, identificación e información.

P. ¿En qué difieren una solicitud de autorización de uso y otra convencional?

R. El procedimiento para la solicitud de una autorización de uso no es diferente a la presentación de cualquier otro dossier para la autorización de un medicamento, debiendo acreditar, con las especificidades propias de las terapias avanzadas, los elementos pre-clínicos, clínicos y de calidad que permitan evaluar que el balance beneficio/riesgo es positivo. Por lo tanto, las autorizaciones de uso pueden contener elementos de condicionalidad que obliguen a su titular a presentar datos adicionales con los que evaluar el mantenimiento de esa autorización. En este sentido, la exención hospitalaria facilita la investigación y el desarrollo de terapias avanzadas por parte de organizaciones sin ánimo de lucro (como instituciones académicas y hospitales) y puede ser una herramienta valiosa para obtener información antes de solicitar una autorización de comercialización.

P. ¿Consideran que la regulación que rige actualmente es adecuada, ahora que ya se dispone del primer caso real de una terapia no industrial lista para ser aplicada a los pacientes?

R. Cuando se aprobó el Reglamento sobre terapias avanzadas, se dejó abierta esta posibilidad (la de la posible exención hospitalaria que permite las autorizaciones de uso descritas en el RD 477/2014), para que un medicamento, quizás aún en investigación, pudiera estar accesible a determinados pacientes. Se discute entre los estados miembros y la Comisión Europea desde hace años la aplicación de la exención hospitalaria y cómo armonizarla, y tenemos que decir que la forma en la que se aplica en España está perfectamente dentro del marco que se propone en la UE.

P. Me refería, por ejemplo, a cuestiones como las recogidas en el artículo 1 del RD, que circunscribe la autorización de uso a medicamentos de terapia avanzada "preparados ocasionalmente" y "con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a medida destinado a un solo paciente". Con NC1 se va a proceder, parece, a un uso más bien sistemático, ¿no? ¿Haría falta una adaptación de la regulación a esta nueva realidad?

R. Todas las condiciones descritas en la cláusula de exención hospitalaria del Reglamento pueden estar sujetas a interpretación. Por ejemplo, la definición de uso ocasional. Hay países que han definido un número específico de tratamientos, pero otros no. Cuando se describe a medida, quizás podría ser suficiente considerar que se trata de un medicamento para uso autólogo. Igualmente, la referencia a una institución hospitalaria podría incluir un único hospital o una red o complejo de hospitales. El medicamento con ese tipo de autorización debe utilizarse en el país y no puede ser exportado, eso está claro. El resto de condiciones quedan sujetas a interpretación. Cuando se elaboró el RD resultaba difícil conocer cuál era la situación y el número de los productos a los que podría ser aplicable. A medida que adquiramos experiencia con la aplicación de este tipo de autorización podría ser posible una revisión del RD. O quizá antes haya una revisión de la cláusula de exclusión hospitalaria por parte de la Comisión. En todo caso, y como hemos dicho anteriormente, la forma en la que estamos aplicando en España la exención hospitalaria está perfectamente dentro del marco que se discute en Europa con respecto a número de pacientes, temporalidad, normas de calidad, etcétera, por lo que no creemos que haya necesidad de cambiar el real decreto.

P. ¿En qué estudios se basa la autorización concedida por la Aemps a NC1 y cuántos pacientes han participado?

R. Hay que aclarar, en primer lugar, que es, hasta el momento, la única autorización de uso concedida en base al desarrollo de la exención hospitalaria en el RD 477/2014, de 13 de junio, y que está condicionada a la presentación de nuevos datos obtenidos con su uso y la evidencia clínica. Ésta está reflejada en la ficha técnica y está basada en dos ensayos, con 12 y 10 pacientes. Podría decirse que el número de pacientes incluidos en los ensayos clínicos es pequeño, pero, al no existir otra alternativa, lo hemos considerado como un buen candidato para una autorización de ese tipo.

P. ¿Qué diferencia hay, a nivel de evidencia, entre la que respalda la aprobación de uso de esta terapia y la necesaria para una autorización de comercialización por parte de la EMA-CE para toda la UE?

R. Es preciso aclarar, primeramente, que no es lo mismo una autorización de uso que una autorización de comercialización, como se ha indicado anteriormente. Sin embargo, considerando la indicación, y comparándolo con otras terapias avanzadas autorizadas en Europa para enfermedades raras (que incluyen también un número pequeño de pacientes), parece adecuada. Hay que tener en cuenta que este tipo de autorización implica el compromiso de continuar la investigación clínica, como ocurre también con las terapias avanzadas autorizadas a nivel europeo. La autorización de uso se concede por tres años, y es revisable. Además, el titular de la autorización se compromete a presentar un informe anual. En este sentido, la autorización de uso concedida a NC1 es similar a una autorización condicional por procedimiento centralizado.

P. Desde su punto de vista, ¿sería recomendable, una vez dado este primer paso a nivel nacional, buscar la aprobación de la EMA para NC1?

R. Definitivamente, sí. Una autorización de uso es una buena forma para poder generar experiencia clínica adicional suficiente para presentar en un futuro una solicitud de autorización de comercialización ante la EMA.
En las discusiones que se tienen en Europa se considera que ésta puede ser una forma de facilitar el desarrollo de este tipo de productos que están, en muchas ocasiones, en manos de instituciones académicas y tienen dificultades para proseguirlos, más allá de los primeros ensayos en unos pocos pacientes. Sin embargo, una vez que esa evidencia se genere, y más en indicaciones que tienen un número significativo de pacientes, la salida no puede ser quedarse en una autorización de uso, sino que, obligatoriamente, habrá que buscar una autorización por el procedimiento centralizado. Es también posible que, en el caso de que los resultados confirmen la eficacia y seguridad del producto, fuera necesario realizar ensayos clínicos multicéntricos como puente a solicitar una autorización de comercialización. Y también sería posible que, con los datos adicionales, no se confirmaran los resultados iniciales, en cuyo caso habría que abandonar esta línea de desarrollo o modificarla para proseguir su desarrollo.

P. ¿Exigiría todo esto aumentar la capacidad de producción para abastecer a toda Europa o no sería obligatorio? En ese caso, ¿sería licenciar NC1 a un laboratorio la mejor opción?

R. Con respecto a la posibilidad de licenciar o no a un laboratorio, es algo sobre lo que no podemos pronunciarnos, porque cumpliendo con la legislación, cualquiera puede ser el titular de una autorización de comercialización. Eso sí, no hay requisitos diferenciales, por lo que lo mismo que se le pediría a un laboratorio titular grande se le pediría a un laboratorio pequeño o una institución académica.

P. ¿Cómo ven la posibilidad de que un producto académico, como NC1, pueda competir con otro industrial?

R. NC1 es un producto para el tratamiento de una necesidad médica no cubierta. Hasta ahora, no existe ningún medicamento autorizado en la UE para la misma indicación.

P. ¿Es posible la convivencia de terapias avanzadas autorizadas por procedimiento centralizado y otras para las que se ha recurrido al procedimiento nacional?

R. Estamos en un momento en el que los medicamentos de terapia avanzada están empezando a despegar y entendemos que haya cierta expectación por ver cómo se va a desarrollar la llegada de nuevos medicamentos con otros que están en desarrollo. Sin embargo, no se trata de nada muy nuevo, porque ya existen situaciones en las que coexisten medicamentos autorizados por procedimiento centralizado o por vía nacional con productos en desarrollo. Como hemos mencionado previamente, las reglas que rigen la regulación de los productos centralizados de terapia avanzada y la exención hospitalaria son las mismas en cuanto a calidad, trazabilidad y farmacovigilancia. La Aemps vela por que sea así, con los mismos técnicos que participan en la evaluación de los productos centralizados en la EMA. Como decíamos, para que un producto tenga una autorización de uso, deberá tener una base clínica y preclínica apoyada en los estudios que se piden a nivel centralizado. No habrá autorizaciones de uso sin ensayos clínicos adecuados previos. Y la utilización de esta figura legal lo que tiene que promover es el desarrollo de productos que puedan terminar en una autorización centralizada, lo cual será bueno para los pacientes, para las instituciones que lo desarrollan y para el país en su conjunto.