Las células ‘NK’, plataforma alternativa para la generación de terapias CAR mejoradas

La Universidad de Murcia, en colaboración con la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la nueva Red Española de Terapias Avanzadas (Terav) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), ha reorientado su tradicional curso “Cell therapy from the bench to the bedside and return” en su 16ª edición, celebrada recientemente.

“Le hemos dado un enfoque más acorde con la recientemente creada Ricors-Terav, que recoge toda la experiencia de la antigua Red Española de Terapia Celular (TerCel) y amplía sus horizontes de investigación incluyendo la terapia génica y la inmunoterapia antitumoral, así como sus respectivas aplicaciones clínicas”, explica José María Moraleda, coordinador de Terav y jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia).

Las células CAR (chimeric antigen receptor) han protagonizado uno de los bloques temáticos centrales del curso. A este respecto, “las células NK (natural killer) se posicionan como una importante plataforma alternativa para la generación de células CAR, con dos claras ventajas: una potente actividad antitumoral innata sin restricción alguna y la posibilidad de recurrir a donantes alogénicos (no emparentados, pero con características genéticas similares a las del receptor) sin producirse rechazo o enfermedad de injerto contra receptor (EICR)”, afirma el profesor Moraleda.

“La posibilidad de disponer de CAR alogénicos, alo-CAR o CAR universales, hace factible disponer del medicamento celular “off de shelf”, en la farmacia hospitalaria, para el momento en que se necesita, con accesibilidad inmediata y sin los retrasos que hacen que esta terapia fracase en muchos pacientes, mejorando la eficiencia del CAR y su vida útil”, destaca el experto. Sin duda alguna, esto “constituye un adelanto fundamental para cualquier sistema de salud”.

La generación de CAR-T académicos más seguros y eficaces “es una de las misiones de la Terav como Red de Investigación Cooperativa Orientada a Resultados en Salud que es”, señala el profesor Moraleda. En el curso se han mostrado datos de estudios preclínicos y ensayos clínicos incipientes con CAR-T de nueva generación. Además de los ya citados CAR-NK, hay otros enfoques a tener en cuenta, como los CAR-T biespecíficos, los CAR-T diseñados con diferentes herramientas de edición génica libres de virus y los CAR alogénicos.

“La evolución de la investigación en este campo es tan rápida que se hacen necesarios más cursos como este para mantenerse al día de su desarrollo y adelantos”, apunta el experto. La asignatura pendiente sigue siendo la obtención de CAR-T eficaces para pacientes con tumores sólidos. En estos casos, “se diseñan terapias mixtas de células CAR enfocadas al micro medioambiente que nutre al tumor e inhibe la respuesta inmune, y células CAR como almacenes de enzimas que activan moléculas antitumorales o citostáticos, todavía en fases de desarrollo muy preliminares”.

Según el profesor Moraleda, “la opción de modificar genéticamente los linfocitos T con relativa seguridad ha abierto un amplísimo catálogo de posibilidades técnicas y

conceptuales que permiten vislumbrar un futuro donde los CAR-T sean herramientas habituales para el tratamiento no solo del cáncer, sino también de un sinfín de enfermedades inmunomediadas; incluso se piensa en utilizar estas células como vehículo portador de otras opciones terapéuticas”.

Por otro lado, no cabe duda de que “el creciente uso de terapias CAR-T está modificando rápidamente las indicaciones del trasplante hematopoyético, denominado genéricamente como trasplante de médula ósea”, apunta el experto. Así, por ejemplo, en las patologías de linfocitos B, la utilización del trasplante alogénico ha disminuido significativamente en los últimos años, en favor de las terapias CAR-T, y “es más que probable que ocurra lo mismo con el trasplante autólogo, al menos de manera parcial”.

Sin embargo, en el caso del mieloma múltiple, parece que el trasplante autólogo se quedará como un pilar de la primera línea de tratamiento. Además, “cada vez se utiliza más el trasplante como consolidación de una inmunoterapia celular previa, y la inmunoterapia en la recidiva del trasplante”.

La disminución de la toxicidad del trasplante hematopoyético sigue siendo uno de los objetivos más perseguidos por los expertos. “Las innovaciones en este sentido son esperanzadoras”, señala el profesor Moraleda. En el curso se han revisado los sistemas para mejorar la respuesta inmune de los pacientes trasplantados, así como los últimos avances frente a la EICR y a otras complicaciones relacionadas con las células endoteliales (aquellas que recubren la cara interna de los vasos sanguíneos y forman el endotelio). “Una mejor valoración de los pacientes candidatos a trasplante también permite reducir la toxicidad derivada de este tratamiento”.

El desarrollo de vectores virales y no virales por medio de nuevas tecnologías de edición de genes, ha dado lugar a nuevas designaciones de medicamentos huérfanos, ensayos clínicos y publicaciones relevantes en anemias e inmunodeficiencias congénitas, coagulopatias congénitas monogénicas, genodermatosis (conjunto de enfermedades de origen genético que producen manifestaciones en la piel generalmente) y síndromes metabólicos, neurológicos y neuromusculares. “Ya hay fármacos de terapia génica en el mercado frente a hemofilia y talasemia, y los ensayos clínicos en marcha son muy prometedores”, según el experto. “A pesar de ello, hay aspectos que limitan su uso generalizado en la práctica clínica diaria, como su compleja fabricación y su elevado coste”, añade.

Gracias a las nuevas técnicas de edición génica, se han superado importantes escollos que venían retrasando el desarrollo pleno de la terapia génica y se vislumbran nuevos desarrollos insospechados hasta ahora, más seguros y eficaces, que podrían llevar a la curación definitiva de las enfermedades monogénicas raras. “Me atrevería a decir que en un futuro próximo será el tratamiento de elección para muchos de estos pacientes”, explica el profesor Moraleda. Ante de ello, “tendremos que adaptarnos y abordar cambios tecnológicos importantes”.

Nuevas y prometedoras herramientas frente al cáncer En este bloque temático sobre terapia génica también se han abordado los virus oncolíticos como nuevas y prometedoras herramientas contra el cáncer. “Se trata de una forma de inmunoterapia que utiliza un virus para infectar y destruir las células cancerosas”, afirma el experto. “No debemos olvidar que los virus son partículas que ingresan en nuestras células y/o las infectan, utilizando su maquinaria genética para replicarse y propagarse a las células circundantes no infectadas”, añade.

El cuarto bloque temático del curso ha repasado todos los avances realizados en los últimos años en los tratamientos con terapia celular somática, tanto en enfermedades hematológicas (p. ej. EICR) como en patologías de base inflamatoria o en las que las células madre mesenquimales juegan un papel restaurador de una función (p. ej. cicatrización).

El último bloque temático ha abordado la generación de terapias avanzadas de calidad, donde se abren nuevos e importantes retos, como “la sofisticación que supone la manufactura de productos de terapia génica e inmunoterapia celular CAR, con nuevas herramientas de edición génica a escala clínica, y los nuevos productos de terapia celular somática”, explica el profesor Moraleda. Otro gran desafío es “la manufactura en red para obtener terapias avanzadas uniformes de calidad contrastada y análisis de potencia que aseguren su eficacia, con una apuesta por el desarrollo de terapias seguras, accesibles y coste-efectivas que se implementen en la cartera de servicios del Sistema Nacional de Salud (SNS)”, concluye.

El curso se enmarca en la 39ª edición de las Actividades y Cursos de Verano de la Universidad Internacional del Mar y cuenta también con un renovado comité científico: además del propio profesor Moraleda, forman parte de él Joan García López, director científico del Banc de Sang i Teixits (BST) y vicepresidente de la Sociedad Internacional de Terapia Celular y Génica (ISCT en sus siglas inglesas); Fermín Sánchez-Guijo Martín, profesor de Hematología en la Universidad de Salamanca, jefe del Área de Terapia Celular del Hospital Universitario de Salamanca y vicepresidente electo de la ISCT; Juan Bueren Roncero, de las divisiones de Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoyético y de Tecnología Celular del CIEMAT (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas) y de la Unidad de Terapias Avanzadas del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz; Felipe Prósper Cardoso, director del Departamento de Terapia Celular y co-director del Departamento de Hematología de la Universidad de Navarra; y Robert Sackstein, vicepresidente sénior de Asuntos Médicos Globales de la Universidad Internacional de Florida, en Miami (Estados Unidos), y profesor emérito de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard.