“Los inicios de los biosimilares fueron complicados”

Han pasado diez años desde el lanzamiento del primer biosimilar al mercado, una somatropina de Sandoz y Diariofarma ha querido analizar lo que ha ocurrido en este tiempo, así como su visión actual con algunos de los protagonistas de este hecho histórico. A lo largo del mes de noviembre se irán publicando informaciones y entrevistas que analicen lo que ha ocurrido con los biosimilares desde 2006.

En este periodo, mucho ha cambiado la situación y complejidad de los biosimilares y para analizarlo, pocas personas podrían hacerlo mejor que la jefe de la División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y Biotecnología de la Agencia Española de Medicamentos (Aemps), Sol Ruiz.

P. Han pasado diez años desde que se lanzó el primer biosimilar, de somatropina. ¿Qué ha cambiado desde entonces?

R. Han cambiado bastantes cosas. Desde el punto de vista regulatorio se han revisado las guías con los requisitos para la autorización de biosimilares basándonos en la experiencia adquirida. Se han aclarado algunos conceptos como el de que los medicamentos biosimilares no tienen que seguir haciendo estudios de comparabilidad una vez autorizados; también se le da más importancia a los estudios in vitro porque se ha comprobado que los estudios in vivo en animales nos dan escasa o nula la información adicional respecto a la seguridad, por lo que volver a realizar estudios toxicológicos de un medicamento del que conocemos el mecanismo de acción y del que existe experiencia clínica en humanos, no aporta mucha información, etc.

P. Pero esa flexibilización no implica una reducción de las garantías de seguridad, ¿no?

R. No, por supuesto. Es un ajuste de los requisitos basado en la experiencia. No quiere decir que se asuman riesgos completamente desconocidos.

P. ¿Cómo fueron esos primeros años donde Europa fue abriendo camino al ser pionera?

R. Sí, recuerdo que fueron años complicados. Hubo temas conflictivos, que aún siguen ahora, como la extrapolación de indicaciones. Fue difícil porque la Unión Europea era la primera área regulatoria en la que la EMA implantaba un modelo. Además, por la diferencia respecto a los medicamentos químicos que son fácilmente caracterizables, frente a los biológicos, existía bastante reticencia a aceptar un desarrollo clínico no completo (es decir, en todas las indicaciones clínicas) de los biosimilares.

P. Hasta se cambió el nombre ya que al principio se hablaba de biogenéricos….

R. Sí, se manejaron varios nombres, incluso por áreas geográficas. Pero la legislación europea los denominó biosimilares y así se han quedado.

P. ¿Cuál ha sido el papel de la Agencia Española en estos años?

R. Al ser medicamentos biotecnológicos la autorización es mediante el procedimiento centralizado. Nosotros participamos como un miembro más dentro de los grupos y comités que discuten este tipo de medicamentos. Hemos tenido un papel importante en la elaboración de las guías y un importante peso en el grupo de medicamentos biológicos de la EMA y en el CHMP. Además, España ha sido país coordinador de varios medicamentos biosimilares. En esta área, junto con terapias avanzadas, España tiene una posición muy activa.

P. Echando la vista atrás estos años, ¿cómo cree que se han hecho las cosas?

R. Tal vez haya aspectos en los cuales se haya podido hacer mejor. Quizá habría que haber hecho un esfuerzo adicional en comunicación, haber organizado reuniones informativas que, ahora con la llegada de los anticuerpos monoclonales con indicaciones en oncología lo tenemos en mente. Lo que más me gusta del modelo europeo es que se basa en el conocimiento científico, como no puede ser de otra forma. Se ha realizado una aproximación pragmática dispuesta a arriesgar en áreas que podían resultar conflictivas.

P. ¿En qué ha consistido ese riesgo?

R. Europa ha arriesgado en la aproximación científica sin llegar a comprometer la seguridad y eficacia de los biosimilares, pero tomando decisiones basadas en el conocimiento y pragmáticas para permitir la comercialización de estos medicamentos. También ha habido discusiones sobre intercambiabilidad, sustitución, trazabilidad, etc.

P. Al final esas diferencias entre países en intercambiabilidad y sustitución son por decisiones políticas…

R. Hay una cierta base científica o de precaución, por ejemplo en España y otros países europeos los medicamentos biológicos no son sustituibles de forma automática, de forma que, si un paciente está bien controlado con un determinado medicamento, éste no se sustituya, pero, es verdad, que cuando las diferencias de precios son importantes, puede pasar a ser una decisión política. Los reguladores creemos que científicamente no habría problema para que un paciente determinado pase a ser tratado con un biosimilar autorizado pero es una decisión que corresponde al médico-paciente. O al menos es una decisión que debería ser acordada entre todas las partes implicadas.

P. También está el tema de la trazabilidad, que no se realiza tal y como marca la ley en la prescripción por marca y registro de lotes…

R. Las agencias reguladoras consideran que, cuando se informa sobre cualquier efecto de un determinado medicamento, no se debe registrar solo el nombre del principio activo. Es muy importante conocer el nombre comercial y el número de lote ya que puede haber efectos adversos que correspondan a un solo lote o a ciertos envases de un determinado lote y con la información actual, si es solamente sobre el principio activo, no se podría distinguir de otros en la misma clase terapéutica. Es un aspecto en el que es necesario insistir y tratar de mejorar.

P. ¿Se ha aprendido de errores cometidos anteriormente cuando llegaron los genéricos?

R. Es curioso que hay determinados aspectos que generaron amplia discusión con los medicamentos genéricos y que se han repetido después con la llegada de los medicamentos biosimilares. Aquellos países en los que los genéricos tuvieron una temprana y amplia aceptación son aquellos en los que los biosimilares han penetrado más fácilmente y aquellos donde hubo conflictos con los genéricos, éstos se han repetido con la entrada de los biosimilares.

P. EEUU y Europa han mostrado una visión diferente sobre los biosimilares. Seguirá así o convergerán… ¿hacia dónde?

R. Hay algunos aspectos de la aproximación científica que son diferentes en las distintas áreas geográficas pero las guías de la FDA y de la OMS son fundamentalmente muy similares a las de la EMA. Sí hay algunas diferencias como, por ejemplo, en el énfasis, por parte de la FDA, sobre el análisis estadístico para demostrar comparabilidad en aspectos de calidad al que en Europa no se ha dado tanta importancia. Otros elementos son más dependientes de las diferencias de sistemas sanitarios entre las dos regiones. La FDA pide estudios para determinar si un biosimilar es intercambiable con su medicamento de referencia y hay compañías que ya están haciendo este tipo de desarrollo clínico también para Europa.

P. ¿Cómo ve la aceptación por los profesionales del uso de biosimilares en vez de los originales?

R. En las reuniones en las que he participado he visto una evolución muy positiva desde una reticencia inicial y preocupación por desconocer bien los requisitos en los que estaba basada la autorización hasta ahora. Durante estos años no ha habido ningún problema de seguridad significativo con los biosimilares y ello ha contribuido a generar una confianza en estos medicamentos. También ha ayudado el hecho de que se conozcan más los procesos de autorización, así como que, cada vez, más compañías innovadoras estén desarrollando estos medicamentos. Considerando las reticencias iniciales pensábamos que su entrada y utilización podía ser más lenta de lo que ha sido.

P. ¿Es este el mayor reto existente en relación con los biosimilares?

R. Sí, aún sí. Si el profesional sanitario está convencido del uso del biosimilar puede transmitir esa misma confianza al paciente. Y, por el contrario, si el profesional no está convencido de la eficacia y seguridad del medicamento biosimilar, es difícil que traslade una buena opinión al paciente. Tal vez un mejor diálogo entre administración sanitaria, reguladores, médicos y pacientes podría mejorar la consideración de los biosimilares y facilitar su uso, en lugar de considerar que es el resultado de una imposición debida solamente a razones económicas.

P. ¿Qué otros retos hay con los biosimilares?

R. Uno de ellos es el de aceptar el peso creciente que está adquiriendo la parte de caracterización estructural y de actividad biológica en el desarrollo de biosimilares. Para proteínas más pequeñas y bien caracterizadas, como por ejemplo insulina, hormona de crecimiento o filgrastim, si los aspectos de calidad, actividad in vitro y estudios de PK/PD están bien resueltos, los reguladores estamos dispuestos a aceptar medicamentos biosimilares que no tengan un ensayo comparativo de eficacia clínica.

P. ¿Tratarlos como genéricos?

R. En algunos casos sí. Resultaría un reto, considerando la preocupación por la seguridad, el llegar a aceptar una autorización de comercialización sin estudios previos de inmunogenicidad y que esos datos se generasen post-comercialización. Es un reto explicar cómo los reguladores habríamos llegado a aceptarlo.

P. ¿Pero eso se está estudiando?

R. Está como filosofía. Las compañías que desarrollan biosimilares nos plantean algunas situaciones de este tipo en las asesorías científicas que nos solicitan. Si se utilizan los mismos procesos de producción y se detecta la presencia de otras variantes de la misma molécula que se encuentran en el innovador de la misma área, no deberíamos esperar efectos distintos que no hemos visto antes ya que las impurezas del proceso de producción sabemos qué contribución pueden tener en materia de seguridad.

P. Ahora entramos en una nueva era con los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, etc. ¿Qué previsión hay de aprobaciones para los próximos años?

R. En los próximos años, vamos a ver varios biosimilares si los datos que presentan son buenos. El ritmo es difícil de prever. Lo que está claro es que el camino se ha iniciado por moléculas más sencillas y ahora es cuando caduca la patente de moléculas más complejas, lo cual plantea otros desafíos.

P. ¿Qué otros aspectos querría destacar de los biosimilares?

R. Los biosimilares son medicamentos en los que debemos tener toda la confianza. Es cierto que puede ocurrir un problema de seguridad pero igual que con cualquier otro biológico puesto que los conocimientos científicos que aplicamos en un caso y otro son los mismos. El desarrollo más abreviado y dirigido de los biosimilares está basado en el conocimiento científico. Por ejemplo, si ahora viniera un innovador de una nueva hormona de crecimiento que decidiese no solicitar una autorización como biosimilar se le aplicarían los mismos conocimientos científicos para no exigir un desarrollo clínico como en la primera. Ha habido algún caso de biológico complejo en el que se han visto algunas diferencias en la estructura y se le ha indicado que realice un registro como innovador.