Vacunación en prematuros

Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones

Noviembre 2019

Elaboración y revisión del documento

Elaboración del documento

Grupo de trabajo Vacunación en prematuros:

Coordinación del grupo de trabajo y del documento: Aurora Limia Sanchez. Área de Programas de Vacunación. Subdirección General de Promoción de la Salud y Vigilancia en Salud Pública. Dirección General de Salud Pública, Calidad e Innovación. MSCBS.

Los miembros del grupo de trabajo han realizado declaración de intereses en relación con los temas tratados en este documento. 

Revisión 

• Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Revisado el 31 de octubre de 2019. Aprobado el día 8 de noviembre de 2019.
• Revisado por las siguientes Asociaciones de Profesionales / Sociedades Científicas:
  • Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP)
  • Sociedad Española de Neonatología (SE-Neo)
  • Asociación Nacional de Enfermería y Vacunas (ANENVAC)
• Comisión de Salud Pública. Revisado y aprobado el 14 de noviembre de 2019. 

La información contenida en este documento deberá referenciarse en caso de utilización

Referencia sugerida:

Grupo de trabajo vacunación en prematuros de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Vacunación en prematuros. Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, noviembre 2019. 

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Vacunación en Prematuros

Contenido

Elaboración y revisión del documento.................................................. 2

Contenido........................................................................................... 3

Acrónimos utilizados............................................................................ 3

Resumen ejecutivo.............................................................................. 4

Executive summary -............................................................................ 4

1.  Introducción................................................................................... 5

2.  Tosferina........................................................................................ 6

3.  Hepatitis B...................................................................................... 8

4.  Enfermedad invasiva por bacterias capsuladas.................................. 9

5.  Rotavirus...................................................................................... 11

6.  Gripe............................................................................................ 13

7.  Seguridad de las vacunas............................................................... 14

8.  Recomendaciones......................................................................... 15

9.  Bibliografía................................................................................... 16

Acrónimos utilizados

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Resumen ejecutivo

La población con antecedente personal de prematuridad, es decir, nacida antes de la semana 37 de gestación, tiene mayor riesgo de sufrir ciertas enfermedades inmunoprevenibles, sobre todo si el nacimiento es anterior a la semana 28, y este riesgo perdura hasta aproximadamente los 24 meses de edad.

Con el objetivo de realizar recomendaciones específicas para este grupo de población, se ha revisado la evidencia de la vacunación en la prevención de enfermedades que suponen mayor riesgo, su seguridad, así como las recomendaciones realizadas en países de nuestro entorno. En concreto, se ha evaluado la vacunación frente a tosferina, hepatitis B, enfermedad invasiva por bacterias capsuladas, rotavirus y gripe.

Se recomienda la vacunación de los prematuros según la edad cronológica, sin tener en cuenta el peso al nacer ni la edad gestacional. Se utilizará la misma pauta de vacunación que en nacidos a término, siendo de enorme importancia la vacunación “en tiempo” y comenzando el mismo día que se cumplen los dos meses de edad o lo antes posible tras ese momento. Se introduce la vacunación frente a rotavirus en este grupo de población y la vacunación anual frente a la gripe en los nacidos antes de la semana 32 de gestación. Además, para proteger a los recién nacidos durante los primeros meses de vida, es fundamental la vacunación de embarazadas frente a la gripe en cualquier trimestre de gestación y frente a la tosferina a partir de la semana 27 de gestación (ver detalles en el apartado de recomendaciones).

Executive summary 

“Vaccination of preterm infants”. Technical Advisory Committee on Immunization Programme and Registries.

Preterm infants, who are those born before the 37th week of gestation, have a higher risk of suffering certain vaccine preventable diseases, especially when born before the 28th gestational week. This risk lasts up to approximately they are 24 months old.

With the objective of making specific recommendations for this population, the evidence of prevention of these diseases by vaccination, its safety and the recommendations made in other neighboring countries, have been reviewed. Specifically, immunization against pertussis, hepatitis B, invasive disease by encapsulated bacteria, rotavirus and influenza has been assessed.

Vaccination of preterm infants is recommended according to their chronological age, using the same schedules as recommended for full-term infants, without correcting for prematurity and regardless of birth weight. It is highly important the timely vaccination beginning on the same day as two months of age or as soon as possible after that date. Vaccination against rotavirus is introduced in this population group and annual vaccination against influenza in those born before the 32nd week of gestation. In addition, in order to protect newborns during the first months of life, the immunization of pregnant women against influenza in any trimester of pregnancy and against pertussis from week 27 of gestation is essential (see details in the recommendations section).

1.      Introducción

Se consideran recién nacidos prematuros (RNP) a los nacidos con menos de 37 semanas de edad gestacional (EG), estimándose en España alrededor del 7 % de los recién nacidos, aproximadamente        28 000 al año, con un aumento del 36 % desde 1996¹. El estrés laboral, el retraso de la maternidad, los problemas de salud en la madre y el aumento de partos múltiples son las causas identificables fundamentales de ese aumento².

La mayor morbimortalidad en los RNP se observa en los nacimientos con EG entre 28 y 32 semanas (muy prematuros) y, sobre todo, con menos de 28 semanas (prematuros extremos), que suponen en conjunto un 1 % de todos los nacimientos (4300 al año aproximadamente³), así como los RNP con muy bajo peso (menos de 1500 g). En la actualidad, en nuestro medio, el 95 % de los RNP con >28 semanas de EG sobrevive, mientras que aquellos con prematuridad extrema y peso <1500 gr lo hacen en el 73 %³. 

La especial vulnerabilidad a las infecciones en los RNP es mayor a menor EG y peso, incluyendo algunas inmunoprevenibles, como tosferina, gripe y enfermedad neumocócica invasiva (ENI)^4,5, que incluso parece mantenerse durante los primeros años de vida⁵. Entre las razones que pueden explicar esta susceptibilidad a las infecciones se incluye la inmadurez de las barreras cutáneo-mucosas, la inmadurez del sistema inmunitario (con una menor respuesta a antígenos polisacáridos capsulares), la menor transferencia de anticuerpos maternos (que comienza alrededor de la semana 17 de gestación, igualándose las concentraciones en la madre y el feto entre las semanas 32 y 36⁶), la menor tasa de lactancia materna y las patologías y tratamientos acompañantes a la prematuridad (desnutrición, neumopatía, el tratamiento prolongado con esteroides, la hospitalización prolongada, etc.)^4,7. Otros factores contribuyentes pueden ser la presencia de hermanos de corta edad entre los convivientes y el bajo nivel socioeconómico^2,4.

La respuesta inmune de los RNP a las vacunas puede ser inferior a la de nacidos a término, sobre todo en aquellos con EG menor de 28 semanas o peso inferior a 1500 g, probablemente debido a una respuesta de linfocitos Th1 reducida y un desequilibrio Th1/Th2⁴. Sin embargo, en general, se alcanzan concentraciones protectoras de anticuerpos a todos los antígenos vacunales al completar la primovacunación. Si bien la mayoría de estudios publicados son con pautas 3+1, los países con esquemas 2+1 no han comunicado diferencias en la efectividad vacunal según la EG. La respuesta inmune en los RNP es similar a la obtenida en los nacidos a término para las vacunas DTP, DTPa, poliovirus 1 y 2, neumococo y meningococo, pero inferior para hepatitis B, Hib y poliovirus 3⁴. Por el momento, su impacto clínico real se desconoce, sobre todo en RNP de EG <32 semanas y, aún más, en los <28 semanas o <1500 g. La información sobre la protección a largo plazo otorgada por estas vacunas es escasa, aunque los datos disponibles sugieren que a partir del segundo año de vida adquieren memoria inmunológica adecuada y que lograrían una protección adecuada, similar a la observada en los nacidos a término^8,9,10. 

Todas estas razones expuestas previamente determinan la prioridad de vacunar a esta población de manera óptima. En ausencia de contraindicaciones, se recomienda iniciar la vacunación de RNP a la edad cronológica correspondiente, es decir, a los 2 meses, independientemente de la EG o el peso^11,12. Sin embargo, es frecuente que se produzcan retrasos en la vacunación de los RNP, sobre todo en los primeros 6 meses de vida, por diferentes razones, como la frecuencia de patología intercurrente que contraindica temporalmente la vacunación y el temor o desconocimiento sobre la seguridad y reactogenicidad de las vacunas en esta población^13,14. 

En el documento de la Ponencia de Programas y Registro de Vacunaciones de 2016, “Revisión del calendario de vacunación”¹² se recomienda la vacunación de los recién nacidos con prematuridad según la edad cronológica, con el mismo esquema que en los nacidos a término.

Teniendo en cuenta la preocupación que suscita la vacunación en el manejo de prematuros por parte del personal sanitario, se revisa en este documento la evidencia sobre estrategias y esquemas de vacunación, con especial atención a la prevención de tosferina, hepatitis B, enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae tipo b, meningococo y neumococo, rotavirus y gripe, por la mayor morbimortalidad de estas enfermedades y por la peor respuesta inmune a algunas de las vacunas. Además, se presenta un apartado sobre la seguridad de las vacunas en este grupo de población.

En este documento no se abordan otras medidas de inmunoprevención, como la utilización de anticuerpos monoclonales. 

2.      Tosferina

Los lactantes nacidos prematuramente tienen un mayor riesgo de padecer tosferina y de que la enfermedad sea más grave debido a su inmadurez inmunitaria y a la transferencia incompleta de

anticuerpos maternos^15,16,17,18.

La estrategia actual de prevención de la tosferina en recién nacidos, tanto en prematuros como a término, en ausencia de una protección comunitaria adecuada¹⁹, se fundamenta en dos pilares básicos: la inmunización activa del lactante y, por otro, en la inmunización pasiva mediante la vacunación de la embarazada.

Inmunización activa. Aunque no se ha establecido un patrón serológico subrogado de protección, se dispone de varias experiencias que han analizado la respuesta inmune en lactantes prematuros. En menores de 32 semanas (EG media de 28,5 semanas) la respuesta inmune IgG a los componentes de una vacuna combinada que incluía cinco antígenos de tosferina fue similar a la alcanzada en nacidos a término, tras una pauta acelerada de vacunación a los 2, 3 y 4 meses²⁰. Investigadores españoles encontraron hallazgos similares tras la recepción de la tercera dosis de una vacuna hexavalente de tres componentes de tosferina administrada en pauta 2, 4 y 6 meses, al comparar las respuestas en prematuros con EG comprendida entre las semanas 24 y 36 con las observadas en nacidos a término. Las tasas de seropositividad tras la vacunación fueron al menos del 98,9 % tanto en prematuros como en nacidos a término²¹. Una vacuna combinada, DTPa-HB con tres componentes de tosferina administrada con un esquema de vacunación de 3, 5 y 11 meses en 34 prematuros con EG media de 32 semanas, produjo seroconversión a los tres componentes de la tosferina en todos ellos menos en uno tras las series primarias y en todos ellos tras la dosis de recuerdo. Tras las series primarias se constató una menor media geométrica de los títulos de anticuerpos en los prematuros respecto de los nacidos a término, que desapareció, excepto para la pertactina, tras la dosis de recuerdo²². Tras la administración de una vacuna acelular de dos componentes de tosferina en pauta de 2, 3 y 4 meses a prematuros con EG media de 30,8 semanas, la media geométrica de anticuerpos frente a toxina pertussis (TP) y a hemaglutinina filamentosa (FHA) fue significativamente inferior en los prematuros, aunque en más del 82,6 % y del 93,5 % se multiplicaron por cuatro las concentraciones de anticuerpos, respecto a las basales, frente a FHA y TP, respectivamente²³.

En cuanto a la inmunidad celular generada tras la vacunación en prematuros, un estudio realizado en Bélgica con lactantes nacidos con menos de 31 semanas comprobó cómo persistía la inmunidad celular al año de edad en los primovacunados con vacuna hexavalente a los 2, 3 y 4 meses²⁴.

Es importante tener presente que, aunque para determinados antígenos la respuesta inmune al componente de tosferina pudiera ser inferior en prematuros, la vacuna es capaz de generar memoria inmunológica, puesta de manifiesto tras la administración de una dosis de recuerdo^25,26.

En relación a la efectividad de la vacuna acelular frente a la tosferina, un estudio realizado en Dinamarca¹⁶ comparó, tras un seguimiento de hasta los dos años de edad, la efectividad de una vacuna acelular monocomponente en lactantes de 20 a 36 semanas de gestación frente a los de 37 a 41 semanas en régimen 3, 5 y 12 meses. En los prematuros, la efectividad de la vacuna para una, dos y tres dosis fue del 45 %, 77 % y 90 %, respectivamente, y del 50 %, 85 % y 96 % en los nacidos a término, respectivamente (p=0,3643). Se observaron hallazgos similares en un estudio de cohortes en Noruega¹⁸, donde tras una pauta a los 3, 5 y 11-12 meses en prematuros (23 a 36 semanas) y en nacidos a término (≥37 semanas), la efectividad de la vacuna tras una o dos dosis para tosferina confirmada fue similar entre ambos grupos: 73,0 % y 80,1 % frente a 52,5 % y 81,9 %, respectivamente. Para las hospitalizaciones fue del 71,2 % y  93,8 % frente a 60,7 % y 90,6 %, respectivamente.

La mayoría de las autoridades sanitarias del mundo no abogan por un calendario específico de vacunación frente a la tosferina para prematuros, excepto las de Suiza²⁷ y solo para los de EG menor de 33 semanas, para los que recomiendan un esquema de tres dosis en primovacunación, en lugar de las dos dosis para niños no prematuros. Todas ellas coinciden en la vacunación en tiempo, esto es, a las 8 y 16 semanas de edad. Con el objetivo de alcanzar una protección precoz se recomienda, en algunos países, adelantar a las seis semanas la edad para recibir la primera dosis de vacuna^18,28.

Inmunización pasiva. El segundo pilar en la protección de prematuros frente a la tosferina reside en la vacunación de embarazadas con dTpa, de manera similar a la protección obtenida frente a la gripe o frente al tétanos neonatal. Esta estrategia se fundamenta en la existencia de transferencia de anticuerpos IgG a través de la placenta, alcanzando una alta correlación entre los niveles de anticuerpos de la gestante y los del recién nacido²⁹. Este paso de anticuerpos al feto comienza en el segundo trimestre de gestación, alrededor de la semana 17^30,31, con un pico de transferencia a partir de la semana 32³², igualando las concentraciones maternas entre las semanas 32 a 36, para sobrepasarlas en la semana 37⁶. Por otra parte, la vida media de los anticuerpos en el lactante es corta, no durando más allá de los 2 a 3 meses de vida³³. 

Un estudio prospectivo realizado en Israel encontró un mayor título de anticuerpos y de mayor avidez frente a TP y FHA en cordón umbilical cuando las gestantes recibieron la vacuna entre las semanas 27 y 30, inclusive, que cuando se vacunaban con 32 o más semanas^34,35. En una línea similar, un estudio observacional y prospectivo en los Estados Unidos³⁶ que comparó la vacunación en el tercer trimestre con la no vacunación, encontró que las concentraciones geométricas medias de anticuerpos anti-PT eran mayores cuando la vacuna dTpa se administró entre las semanas 27 y 30. Resultados ligeramente diferentes encontró otro estudio observacional y prospectivo llevado a cabo en gestantes en Suiza³⁷ que comparó las concentraciones de anticuerpos en cordón según la EG (entre la semana 13 y la 41) en la que recibieron la vacuna dTpa. La concentración geométrica media de anticuerpos anti-PT y anti-FHA en el cordón umbilical alcanzaban su máximo cuando la vacunación tenía lugar entre las semanas 22 y 33.

Otro estudio observacional prospectivo estudió la cinética de anticuerpos frente a TP y FHA en prematuros de los que un 80 % y un 20 % tenían una EG entre 34 y 36 y entre 30 y 33 semanas, respectivamente³⁸. Se analizó la sangre de cordón de prematuros cuyas madres fueron vacunadas entre las semanas 13 a 25 o a partir de la semana 26. Tras la vacunación gestacional precoz, la relativamente baja transferencia de anticuerpos maternos se compensó con la mayor duración del tiempo total de la misma, lo que condujo a una gran concentración de anticuerpos en el feto. La aplicación práctica del estudio reside en que los nacidos con prematuridad entre las semanas 30 y 36 se beneficiarían de la vacunación de la gestante en el segundo trimestre de embarazo.

Estos estudios de la cinética de anticuerpos han condicionado el momento que los países han seleccionado para vacunar a las embarazadas. Así, en el Reino Unido, al inicio del programa de vacunación de embarazadas en 2012, se aconsejaba la administración entre las semanas 28 y 32 para pasar a recomendar, desde abril de 2016, la vacunación a partir de la semana 16³⁹. Desde entonces, la vacunación parece haber impactado positivamente en la incidencia de la enfermedad en los prematuros⁴⁰. En los Estados Unidos se aconseja vacunar entre las semanas 27 y 36, pero preferencialmente más próximo a la semana 27⁴¹ y en Australia la recomendación incluye desde la semana 20 a la 32²⁸ para intentar conseguir la protección frente a la tosferina también en prematuros⁴². En España se aconseja la administración de la vacuna dTpa entre las semanas de gestación 27-28 y 36 e, idealmente, entre las semanas 28 y 32⁴³.

En prematuros con EG <32 semanas que no se beneficien de la transferencia pasiva de anticuerpos, la IgA secretora frente a TP y frente a FHA, presente en la leche materna hasta las ocho semanas, puede proporcionarles cierta protección^34,44. Como medida adicional de protección para los nacidos en prematuridad, se recomienda la vacunación del personal sanitario implicado en sus cuidados⁴⁵. 

Recomendaciones

• A la vista de lo expuesto anteriormente no parece necesario modificar, para los prematuros, la actual pauta de vacunación 2+1, aunque es de capital importancia que se comience, en ausencia de contraindicaciones, en el momento de cumplir los dos meses de vida o lo antes posible tras ese momento.  
• La estrategia para evitar o mitigar la tosferina en los 2-3 primeros meses de vida del lactante prematuro incluye la vacunación de embarazadas con dTpa a partir de la semanas 27, pero preferentemente en la semana 27 o 28, incrementando en lo posible las coberturas actuales.  

En embarazadas con alto riesgo de parto prematuro y clínicamente estables se puede valorar la vacunación a partir de la semana 20 de gestación.

3.      Hepatitis B

La incidencia de hepatitis B en edad pediátrica en España es muy baja, debido al patrón epidemiológico de la infección en nuestro país y a la inclusión de la vacunación en el calendario desde los años 90. Persiste un cierto riesgo de infección perinatal, fundamentalmente por transmisión durante el parto en la descendencia de madres portadoras. Debido a la tolerancia inmunológica frente al virus de la hepatitis B (VHB), la infección en recién nacidos es asintomática en la práctica totalidad de los casos, pero el riesgo de persistencia de la infección es muy elevado, así como las complicaciones que pueden aparecer en los portadores crónicos como cirrosis o hepatocarcinoma. Por estos motivos, se recomienda el cribado de las gestantes y, en caso de infección, la profilaxis posexposición del recién nacido⁴⁶.

La respuesta a la vacuna de la hepatitis B administrada antes del primer mes de edad es inferior en los prematuros que en los nacidos a término. Desde los años noventa hay evidencia de que las tasas de seroconversión y los títulos de anticuerpos son proporcionales a la madurez del recién nacido^47,48. Aunque no hay un umbral concreto de EG o de peso al nacer que se correlacione con una respuesta de anticuerpos anti-HBs insuficiente tras la vacunación, clásicamente se ha utilizado este último para determinar la pauta de vacunación y se ha considerado como umbral para administrar una dosis adicional de vacuna un peso al nacer inferior a 2000 g. A partir del primer mes de vida los prematuros clínicamente estables tienen una respuesta a la vacunación que es comparable a la de los recién nacidos a término independientemente del peso inicial al nacer o la EG^49,50. La administración de vacuna hexavalente a los 2, 4 y 11 meses de edad, según la pauta indicada en el calendario común de vacunación, proporciona una protección adecuada contra la hepatitis B en los nacidos con prematuridad.

En la actualidad, en España se recomienda la vacunación inmediatamente posterior al nacimiento para el control de la infección perinatal por VHB en caso de que la gestante sea portadora de VHB, es decir que presente AgHBs(+), dada la alta capacidad infectiva del VHB en el entorno del embarazo-parto¹². La inmunoprofilaxis de la transmisión vertical desde una madre portadora, o desde madres sin control serológico del AgHBs, debe realizarse mediante la administración de vacuna de hepatitis B monocomponente e inmunoglobulina hiperinmune anti-hepatitis B (0,5 ml) administradas en lugares separados durante las primeras 12 horas de vida⁵¹. Se recomienda completar la pauta con vacuna hexavalente en las edades propuestas en el calendario de vacunación (2, 4 y 11 meses). Esta recomendación es válida tanto para los recién nacidos a término como para los nacidos con prematuridad y cumple los requisitos de las pautas utilizadas en los recién nacidos con un peso inferior a 2000 g: I) reciben un total de 4 dosis (en estos RN la dosis de nacimiento no se contabiliza como parte de la serie primaria estándar de 3 dosis que deben administrarse de acuerdo con el calendario de vacunación⁵²); II) la segunda dosis se administra a los dos meses de edad, con lo que cumple el intervalo mínimo de 4 semanas con similar inmunogenicidad; y III) la vacunación finaliza después de los 6 meses de edad. La última dosis, administrada a los 11 meses, actúa como refuerzo y producirá una respuesta superior que la de las pautas finalizadas a los 6 meses, ya que un mayor intervalo respecto a la dosis previa produce mayor concentración final de anticuerpos anti-HBs⁴⁹. 

Recomendaciones

• Las recomendaciones de vacunación contra la hepatitis B actuales son válidas tanto para los nacidos a término como para los prematuros, que deben ser vacunados de acuerdo con el calendario de vacunación común vigente, es decir, a los 2, 4 y 11 meses de edad cronológica. 
• En el caso de iniciarse la vacunación al nacimiento para evitar la infección perinatal por el virus de la hepatitis B en hijos o hijas de madre portadora o madre sin cribado prenatal, tras la recepción de la primera dosis de vacuna monocomponente de hepatitis B y de la inmunoglobulina hiperinmune anti-hepatitis B, que deben administrarse en las primeras 12 horas de vida, se continuará la vacunación con vacuna hexavalente, como en el resto de la población infantil, sin que sea preciso tener en cuenta el peso al nacimiento⁵³.

4.      Enfermedad invasiva por bacterias capsuladas

La enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Streptococcus pneumoniae o neumococo y Neisseria meningitidis o meningococo es más frecuente y causa mayor mortalidad en prematuros que en nacidos a término^54,55. 

En general, hay pocos estudios sobre la efectividad de las vacunas frente a Hib, meningococo de serogrupo C y neumococo en prematuros, sobre todo con esquemas 2+1 en el caso de las dos primeras. Al igual que ocurre con otras vacunas, la respuesta inmune a las vacunas disponibles frente a enfermedades causadas por estos microorganismos es peor en prematuros que en nacidos a término y está influenciada por la EG y el peso al nacer^4,56. 

Los prematuros tienen un riesgo incrementado de presentar enfermedad neumocócica invasiva (ENI) durante los dos primeros años de vida. En un estudio en Noruega se observó que la vacunación con la pauta recomendada en el momento del estudio, a los 3 y 5 meses, tenía impacto en la prevención de la enfermedad desde los 6 meses de edad, por lo que se recomendaba iniciar la vacunación antes de los 3 meses⁵. En Inglaterra, se realizó un análisis de los datos de vigilancia entre enero de 2013 y diciembre de 2016, detectando 517 casos de ENI en menores de un año de edad. Se observó mayor tasa de incidencia de ENI (49 frente a 17 por 100 000) y un mayor riesgo, estadísticamente significativo, de desarrollar esta enfermedad (razón de tasa de incidencia 2,87; IC95%: 2,28-3,59; p <0,001) en prematuros con respecto a los nacidos a término, tanto por serotipos incluidos en las VNC como en los no incluidos. Tanto la incidencia como el riesgo de ENI fueron superiores en los prematuros con EG <28 semanas (150 por      100 000 y razón de tasas de 8,8; p <0,001). Mientras que en los prematuros con EG entre 32 y 37 semanas la ENI ocurría con mayor frecuencia tras los 3 meses de edad, en aquellos con EG <32 semanas el riesgo de ENI era mayor en el primer mes de vida, particularmente en los dos primeros días de vida, lo que sugiere transmisión vertical durante el parto. Los serotipos vacunales causantes de ENI más frecuentes fueron el serotipo 3, seguido del 19A, que era lo esperable dada la menor respuesta a estos serotipos, y la mayoría de los casos eran niños no vacunados o con vacunación incompleta, ya fuera por edad o por retraso en la vacunación; enfatizando la necesidad de vacunar a tiempo. Puesto que no se observaron diferencias entre los serotipos causantes de ENI en función de la prematuridad o el nacimiento a término, los autores consideraron que los defectos en la respuesta inmune causados por la prematuridad ocasionan un mayor progreso desde la colonización a la enfermedad y que parece poco probable que un aumento de dosis en primovacunación tenga impacto en la ENI en prematuros^57,58.

Tras tres dosis de primovacunación con VNC7 en 60 prematuros, se alcanzaron títulos protectores de anticuerpos en el 91-100 %, con datos similares tras la dosis de recuerdo. Comparado con los nacidos a término, la prematuridad afectaba negativamente la respuesta inmune frente a los serotipos 4, 6B, 14, 19F y 23F⁵⁹. En un ensayo clínico realizado en el Reino Unido para explorar un esquema reducido (a los 2 y

4 meses de edad), acelerado (2, 3 y 4 meses) o extendido (2, 4 y 6 meses) de primovacunación con VNC13

en 199 prematuros, se observó que el 75 % (IC95%: 62-85), 88 % (IC95%: 76-95) y 97 % (IC95%: 87-99) de los participantes de cada grupo, respectivamente, presentaban concentraciones de anticuerpos protectores para al menos la mitad de los serotipos contenidos en la vacuna. Tras la dosis de recuerdo se observaron concentraciones de anticuerpos menores en los prematuros que recibieron esquema extendido con respecto a los que recibieron los esquemas reducido (en 9 de los 13 serotipos) y acelerado (en 4 de los 13 serotipos) y la diferencia era estadísticamente significativa. Sin embargo, casi todos los participantes presentaban concentraciones de anticuerpos protectores independientemente del esquema utilizado. Por lo tanto,  el esquema reducido también parece ser el más adecuado para prematuros⁶⁰. Con respecto a la persistencia de la protección generada tras la vacunación, un estudio la evaluó a 1 y 2 años en 100 prematuros y en 100 nacidos a término vacunados con VNC13 a los 2, 3, 4 y 12 meses de edad. Las concentraciones de anticuerpos descendieron con respecto a los observados un mes tras la vacunación, pero eran superiores a los títulos observados antes de la vacunación. Se observaron títulos de anticuerpos menores frente a la mayoría de los serotipos en los prematuros con respecto a los nacidos a término, con diferencia estadísticamente significativa para los serotipos 6B, 18C, 19A, 19F y 23F (los serotipos 5, 6A y 9V se mostraron significativamente más bajos en prematuros solamente tras el primer año de seguimiento)⁶¹.

Con respecto a la vacunación frente a Hib, tras una pauta de primovacunación a los 2 y 4 meses, se observó una respuesta de anticuerpos protectores significativamente inferior respecto de los nacidos a término, pero esta diferencia desaparecía tras la administración de la dosis de recuerdo a los 12 meses^12,62. En un estudio realizado en Japón (esquema 3+1), se observaron también menores títulos de anticuerpos en prematuros que en los nacidos a término tras la administración de las 3 dosis de primovacunación (85,2 frente a 92,4 %, respectivamente), aunque la diferencia no era estadísticamente significativa. Los títulos de anticuerpos fueron menores a menor edad de comienzo de la vacunación^4,63. En otro estudio realizado con vacuna hexavalente, también con esquema 3+1, se observó que, a pesar de títulos menores de anticuerpos tras la primovacunación, el 98,2 % de los prematuros vacunados alcanzaban títulos protectores tras la dosis de recuerdo, lo que sugiere el desarrollo de memoria inmune tras la primovacunación⁶⁴. En España desde la introducción de la vacuna en calendario infantil en 1997, la incidencia de la enfermedad invasiva por H. influenzae es muy baja, presentándose la mayoría de los casos en población mayor y por cepas no tipificables⁶⁵.

Hay pocos ensayos realizados con vacuna conjugada frente a meningococo de serogrupo C (MenC) con prematuros. Con un esquema 3+1 (2, 4, 6 y 16-18 meses de edad) no se observaron diferencias en las tasas de seroprotección en prematuros y en nacidos a término tras la primovacunación, ni tras la administración de una dosis de recuerdo en el segundo año de vida^66,67. Pocos países de nuestro entorno vacunan sistemáticamente a la población infantil antes de los 12 meses de edad (Francia, Irlanda, Polonia e Islandia)⁶⁸ y ninguno de ellos realiza recomendaciones diferenciadas para la población nacida con prematuridad. La administración sistemática de vacunas conjugadas proporciona una protección comunitaria que dificulta la circulación de meningococo de serogrupo C⁶⁸.

En relación a la seguridad de estas vacunas en prematuros no se han observado diferencias con respecto a nacidos a término^4,69 (ver apartado 7 sobre seguridad de las vacunas).

Hay diversidad en las recomendaciones de vacunación frente a neumococo en la infancia en los países de nuestro entorno, aunque en la mayoría de los países recomiendan una pauta 2+1^12,70. Algunos de estos países recomiendan reforzar la vacunación en prematuros con una dosis adicional en la primovacunación (pauta 3+1), como Francia⁷¹, Suiza²⁷, Alemania⁷⁰ y Australia⁷² o solo en prematuros con enfermedad pulmonar crónica u otras condiciones que suponen un riesgo alto de ENI como Canadá (en las regiones con pauta 2+1)⁷³. Otros, como el Reino Unido⁷⁴, Irlanda⁷⁵, Dinamarca⁷⁶, Finlandia⁷⁷, Noruega⁷⁸ o Nueva Zelanda⁷⁹, mantienen la misma pauta que para población general, independientemente de la EG al nacer, es decir, una pauta 2+1, insistiendo en la vacunación “en tiempo”.

La razón fundamental para no reforzar la vacunación frente a neumococo y Hib con una dosis adicional en prematuros es la protección comunitaria que se desarrolla con la vacunación sistemática infantil cuando se alcanzan altas coberturas^80,81. En este sentido, las altas coberturas de vacunación alcanzadas en la vacunación sistemática en España aseguran la menor circulación de las cepas cubiertas por las vacunas conjugadas⁸².

Recomendaciones

- Se recomienda la vacunación frente a H. influenzae tipo b (incluida en la hexavalente), meningococo y neumococo a los prematuros según la edad cronológica recomendada y con la misma pauta que en los nacidos a término e independientemente de la edad gestacional, es decir, a los 2, 4 y 11 meses para Hib y neumococo y 4 y 12 meses para meningococo de serogrupo C. Se insiste en la vacunación “en tiempo”. La protección comunitaria derivada de las altas coberturas de vacunación en la infancia apoya esta recomendación.

5.      Rotavirus

El rotavirus es la causa principal de diarrea en los primeros años de vida y los prematuros son especialmente vulnerables a esta infección, con cuadros potencialmente más graves que los lactantes a término. Este riesgo es inversamente proporcional al peso al nacer⁸³. En un estudio se observó que los lactantes nacidos con peso <2500 g presentaban un riesgo tres veces mayor de hospitalización durante una gastroenteritis por rotavirus, incluso meses después de haber nacido, comparado con los recién nacidos de peso >2 500 g (OR 2,8; IC95%: 1,6-5,0)⁸⁴. Entre las complicaciones, la deshidratación grave, las deposiciones sanguinolentas, la distensión abdominal y la enterocolitis necrotizante, son más comunes en los prematuros. 

Debe tenerse presente que tanto en las unidades de neonatología como en otras áreas de hospitalización pediátrica se producen brotes de infección nosocomial por rotavirus⁸⁵, pudiendo representar una cuarta parte de los brotes epidémicos por infecciones víricas en unidades neonatales⁸⁶. 

Actualmente existen dos preparados de vacuna de rotavirus disponibles en España, ambas de virus vivos atenuados para administración por vía oral: la vacuna pentavalente reasortante humana-bovina (RotaTeq®, de MSD, con pauta de 3 dosis, para lactantes con antecedente de EG >25 semanas)⁸⁷ y la vacuna monovalente de origen humano (Rotarix®, de GlaxoSmithKline, con pauta de 2 dosis, para lactantes con antecedente de EG 27 semanas)⁸⁸. Según las indicaciones en las fichas técnicas, la primera dosis con la vacuna pentavalente⁸⁷ se debe administrar entre las semanas 6 y 12 de vida y la pauta debe completarse antes de la semana 32. En el caso de la monovalente⁸⁸, la primera dosis debe administrarse también entre las semanas 6 y 12, aunque se admite la posibilidad de extenderse hasta la semana 20 de vida, y la pauta debe completarse antes de la semana 24. Además, el retraso en la vacunación, sobre todo de la primera dosis, se asocia a un mayor riesgo de invaginación intestinal⁸⁹. Para ambos preparados, se recomienda un intervalo de al menos 4 semanas entre dosis. Las dos vacunas se pueden administrar concomitantemente con las de calendario infantil si no existe contraindicación al respecto^87,88.

Ambos preparados demostraron, en ensayos clínicos con prematuros, inmunogenicidad, eficacia clínica y seguridad similares a las observadas en lactantes a término^87,88,89,90. En un estudio poscomercialización realizado en Estados Unidos se observó que la vacunación sistemática frente a rotavirus en niños <5 años reducía la hospitalización por rotavirus un 98 % (IC 95%: 93-100 %) en aquellos con antecedente de bajo peso al nacer (<2500 g) y un 93 % (IC95%: 70-98 %) en los de muy bajo peso al nacer (<1 500 g), datos similares a los que tuvieron un peso normal (91 %, IC95%: 90-92 %)⁹¹. 

Debido a que son vacunas vivas atenuadas administradas por vía oral, el virus vacunal puede excretarse por vía fecal con posible riesgo de diseminación a otros lactantes o personas de su entorno. La cuantificación de este fenómeno varía según la técnica empleada. Cuando se estudia mediante cultivo de las heces, se detecta virus vacunal en menos del 20 % de los vacunados durante los primeros 7-10 días después de la administración de la primera dosis⁹²: 17 % con la monovalente y 8,9 % con la pentavalente.

Con las dosis siguientes, la excreción fecal de virus es mínima o nula⁹². La transmisión horizontal del virus vacunal, aun siendo posible^87,88,89, no ha sido documentada tras la vacunación en unidades

neonatales89,90,91,92,93. 

La vacunación frente a rotavirus está incluida en el calendario infantil de algunos países europeos, incluyendo a los prematuros ingresados a partir de las 6 semanas de vida, como Reino Unido, Alemania o Finlandia, aunque el país con la experiencia más prolongada es Australia. En ninguno de estos países se han constatado brotes por virus vacunal en las unidades neonatales. En otros países, como EEUU o Canadá, no se vacuna de forma generalizada en las unidades neonatales, aunque se realiza en algunos hospitales⁸⁹. En el estado español, la vacunación frente a rotavirus no está incluida en el calendario de vacunación infantil aprobado por el Consejo Interterritorial, aunque se recomienda en prematuros <32 semanas en el País Vasco. Durante 2019, la Asociación Española de Pediatría y la Sociedad Española de Neonatología recomiendan la vacunación en prematuros, aunque estén ingresados en la unidad de neonatos⁹⁴ y algunos hospitales tienen protocolos para ello. 

Respecto a la vacunación frente a rotavirus en lactantes cuyas madres recibieron anticuerpos monoclonales y fármacos como etanercept con efecto inmunosupresor durante el embarazo, particularmente en la segunda mitad de la gestación, existen opiniones encontradas. Mientras unos autores desaconsejan la vacunación por motivos de seguridad, a menos que en el lactante sean indetectables los niveles de los agentes terapéuticos utilizados^{95,96,97,98,99,100}, otros no aprecian inconvenientes en administrar dicha vacuna al no haber detectado efectos adversos significativos e incluso argumentan que es más segura que el padecimiento de la enfermedad natural¹⁰¹. En cuanto a la vacunación del lactante cuya madre recibió inmunosupresores para evitar el rechazo por trasplante de órganos, una pequeña serie no encontró diferencias en los efectos adversos respecto a los que no recibieron vacuna¹⁰². 

Recomendaciones

• Se recomienda la vacunación frente a rotavirus en lactantes nacidos entre la semana 25-27 (según la vacuna utilizada) y 32 de gestación, clínicamente estables y sin contraindicaciones. La vacunación se realizará a partir de las 6 semanas de vida según la edad cronológica y siguiendo las pautas autorizadas para cada vacuna.

(Se considera clínicamente estable cuando se encuentra en fase de crecimiento sostenido, sin necesidad de ventilación mecánica ni terapia esteroidea o para infecciones graves, sin alteraciones metabólicas, cardiovasculares o respiratorias significativas).

• En otras situaciones de prematuridad diferentes a las señaladas anteriormente se valorará la vacunación de manera individualizada. 
• Tras la vacunación se realizarán las medidas estándar de prevención primaria de transmisión del virus vacunal, sobre todo en las primeras 2 semanas tras la vacunación. Estas medidas se extremarán en caso de administración de la vacuna frente a rotavirus en el medio hospitalario.
• Dada la excepcionalidad de la enfermedad grave o muy grave en nuestro medio, no se recomienda, con carácter general, la vacunación frente a rotavirus en prematuros cuyas madres recibieron medicamentos inmunosupresores durante el embarazo. La vacunación se podría considerar dependiendo del fármaco utilizado y del tiempo transcurrido desde la finalización del tratamiento, en base a la evidencia científica disponible en cada caso.

6.      Gripe

Diferentes estudios han relacionado la prematuridad, particularmente aquellos casos con complicaciones cardiopulmonares, con un mayor riesgo de morbilidad y hospitalización por gripe¹⁰³. En concreto, la infección gripal en los prematuros se ha asociado con un mayor riesgo significativo de ingreso en UCI o mortalidad (OR: 2,8; IC95%: 1,01-6,9)¹⁰⁴. Estudios realizados durante la gripe pandémica de 2009 mostraron que el 35 % de menores de 1 año ingresados por complicaciones asociadas a la gripe en las unidades neonatales hospitalarias habían nacido prematuros y que, del total de los ingresados menores de 12 meses, el 9 % fallecieron¹⁰⁵.

En un estudio de casos y controles en el que se valoraba la asociación entre ciertas características de la población infantil de 6-59 meses y su entorno con el riesgo de hospitalización por complicaciones de gripe, se encontró una asociación significativa (p <0,003) con el bajo peso al nacer¹⁰⁶.

Un reciente metaanálisis, publicado en 2015, diseñado para detectar en la población infantil factores relacionados con las complicaciones por gripe o enfermedad gripal, que consideró como complicación la hospitalización por gripe, encontró una potente asociación con la prematuridad (OR 4,33; IC95%: 2,47-

7,58)¹⁰⁷. 

Aunque los neonatos prematuros pueden desarrollar respuestas inmunitarias inferiores respecto a los nacidos a término, las respuestas de anticuerpos tras vacunación antigripal entre los 6 y los 48 meses de edad, medidas por inhibición de la hemaglutinación, mostraron una media geométrica de títulos de anticuerpos con niveles protectores independientemente de la EG^108,109.

Diferentes estudios en prematuros nacidos con EG ≤32 semanas y peso ≤1500 g, con 6-17 meses de edad y previamente no vacunados, han detectado buena respuesta inmune frente a diferentes cepas vacunales tras dos dosis de vacuna antigripal inactivada trivalente (TIV). Los títulos de anticuerpos posvacunales (medidos por inhibición de hemaglutinación) son similares a los lactantes a término a los 56 días y 9 meses después de ser vacunados^110,111,112.

Hay pocos estudios con datos de efectividad de la vacunal antigripal en prematuros y, en algunos, la efectividad encontrada es muy baja por falta de potencia estadística¹¹³. Un estudio en Australia en 2016, realizado en la población infantil de 6-59 meses de edad que acudió a urgencias entre 2008-2014 con diagnóstico confirmado de gripe y que habían recibido vacuna antigripal (TIV), comparó los prematuros (<37 semanas de gestación, n=344) completa o parcialmente vacunados de gripe frente a los no vacunados. No se observaron infecciones gripales en los prematuros completamente vacunados y, al comparar los prematuros total y parcialmente vacunados con los no vacunados, se observó una efectividad vacunal ajustada del 79,2 % (IC95%: 10,9 - 95,1)¹¹⁴.

Los escasos estudios de seguridad de las vacunas muestran un buen perfil¹⁰⁹. No se observaron diferencias significativas en los efectos adversos observados en el grupo de recién nacidos prematuros tras el uso de vacuna adyuvada de gripe pandémica monovalente de 2009 A/H1N1 MF59¹¹⁵. 

Diferentes países incluyen recomendaciones de vacunación antigripal en población infantil a partir de los 6 meses de edad, independientemente de la EG^{70,72,116,117,118,119}. 

Dos países recomiendan específicamente la vacuna antigripal para recién nacidos prematuros, Nueva Zelanda a partir de los 6 meses de edad a los prematuros que desarrollan enfermedad pulmonar crónica¹²⁰ e Israel a todos los prematuros a partir de los 6 meses de edad¹²¹.

Destacar que las fichas técnicas de las vacunas antigripales establecen los seis meses como edad mínima para poder recibir la vacuna, pero existen diferentes estudios que refieren una buena respuesta inmunitaria y seguridad en lactantes de 6-12 semanas de edad^122,123 o 10-22 semanas¹²⁴.

Además de la inmunización activa mediante vacunación, la gripe en prematuros puede prevenirse mediante la vacunación en embarazadas, recomendada en España en cualquier trimestre de gestación⁴⁵. La evidencia actual demuestra la seguridad de la vacunación antigripal en embarazadas, no habiéndose detectado patrones inusuales en las complicaciones del embarazo en las gestantes que recibieron vacunas antigripales¹²⁵, incluida la no asociación con riesgo de parto prematuro¹²⁶. Asimismo, la efectividad de esta medida para reducir el riesgo de gripe confirmada por laboratorio en mujeres embarazadas y en los recién nacidos menores de 6 meses, proporciona una protección previa al momento en que se puede iniciar la vacunación del recién nacido prematuro^127,128,129.

Recomendaciones

• Se considera que los prematuros de menos de 32 semanas de gestación tienen alto riesgo de complicaciones tras una gripe, por lo que se recomienda la vacunación antigripal anual entre los 6 y los 24 meses de edad. En caso de presentar algún factor de riesgo, se continuará con la vacunación anual tras los 24 meses de edad.
• Pauta de vacunación: la primera vez que se vacunen se administrarán 2 dosis de vacuna antigripal (0,5 ml) separadas con un intervalo mínimo de 4 semanas entre dosis. En vacunaciones posteriores se administrará 1 dosis. 
• Esta estrategia de vacunación de prematuros se complementa con la recomendación, ya vigente en nuestro país, de vacunación con una dosis de vacuna inactivada a embarazadas en cualquier trimestre de gestación.  
• Los convivientes con niños y niñas con antecedente de prematuridad, de cualquier edad y hasta que estos menores alcancen la edad de 24 meses, deberán vacunarse anualmente frente a la gripe.

7.      Seguridad de las vacunas 

Es de especial importancia la reactogenicidad de la vacunación en el grupo de población de prematuros. En una revisión reciente sobre la seguridad de las vacunas en prematuros se observa que, en general, las vacunas presentan un perfil de seguridad similar a la observada en los nacidos a término⁴. Sin embargo, en los prematuros <28 semanas de EG o <1 500 g, o incluso aquellos que padecieron sepsis, se han observado diversos eventos cardiorrespiratorios, como episodios de apnea, desaturación y bradicardia durante las 48-72 horas siguientes a la vacunación, si bien estos fenómenos suelen ser transitorios, resolviéndose espontáneamente o con mínima intervención, como oxigenoterapia nasal ligera⁴.

Aunque en algunos estudios relacionaban estos episodios cardiorrespiratorios con la vacuna frente a tosferina de células completas^130,131,132, en otros no se observaron diferencias en la utilización de esta vacuna con la acelular^133,134, implicando más a la existencia de episodios de apnea previos a la vacunación¹³⁵ y el peso inferior a 2 000 gramos^133,135.

Por otro lado, algunos autores, tras la realización de estudios prospectivos de alta calidad, no están de acuerdo con que las vacunas sean las responsables de los fenómenos cardiorrespiratorios y abogan por la monitorización posvacunal solo en prematuros con inestabilidad cardiorrespiratoria^4,47,134,136. 

De todas formas, por prudencia, en los grandes prematuros (EG <32 semanas) se recomienda la monitorización tras la vacunación y, cuando precisen la administración de vacunas durante su hospitalización, se aconseja la monitorización cardiorrespiratoria durante las 72 horas posvacunación, sobre todo en aquellos con antecedentes de apneas o inestabilidad cardiovascular, en aquellos con peso en ese momento inferior a 2000 gramos y en los que nacieron con menos de 28 semanas. 

8.      Recomendaciones

• La vacunación infantil en nacidos con prematuridad (antes de la semana 37) se realizará según la edad cronológica, comenzando la vacunación a los 2 meses de edad (posnatal), independientemente de su edad gestacional o peso al nacer. 
• Tras la revisión del riesgo de tosferina, hepatitis B y enfermedad invasiva por H. influenzae tipo b y neumococo en prematuros, así como de la respuesta de esta población a la vacunación, no parece necesario modificar la actual pauta de vacunación 2+1 que se utiliza para los lactantes nacidos a término. También se mantendrá la pauta 1+1 en el caso de meningococo, a los 4 y 12 meses de edad. La protección comunitaria generada por las altas coberturas de vacunación infantil apoya esta recomendación.
  • Es de capital importancia la vacunación “en tiempo” en el momento de cumplir la edad establecida (comenzando el día que se cumplen los dos meses de vida) o lo antes posible tras ese momento.
  • Para prevenir la tosferina en los lactantes prematuros en los 2-3 primeros meses de vida, es recomendable la vacunación de embarazadas con dTpa a partir de la semana 27, pero preferentemente en la semana 27 o 28, incrementando en lo posible las coberturas actuales.

En embarazadas con alto riesgo de parto prematuro y clínicamente estables se puede valorar la vacunación a partir de la semana 20 de gestación.

• Para evitar la infección perinatal por el virus de la hepatitis B en recién nacidos de madre portadora o madre sin cribado prenatal, se recomienda la administración, en las primeras 12 horas de vida, de vacuna monocomponente de hepatitis B y de la inmunoglobulina hiperinmune anti-hepatitis B. Se continuará la pauta con vacuna hexavalente como en el resto de la población infantil, sin que sea preciso tener en cuenta el peso al nacer.
• Se recomienda la vacunación frente a rotavirus a partir de las 6 semanas de vida en lactantes nacidos entre la semana 25-27 (según vacuna utilizada) y 32 de gestación, clínicamente estables y sin contraindicaciones. La vacunación se realizará según edad cronológica y siguiendo las pautas autorizadas para cada vacuna. En otras situaciones de prematuridad diferentes a las señaladas anteriormente se valorará la vacunación de manera individualizada.
  • Tras la vacunación se realizarán las medidas estándar de prevención primaria de transmisión del virus vacunal, sobre todo en las primeras 2 semanas. Estas medidas se extremarán en caso de administración de la vacuna frente a rotavirus en el medio hospitalario.
  • Dada la excepcionalidad de la enfermedad grave o muy grave en nuestro medio, no se recomienda, con carácter general, la vacunación frente a rotavirus en prematuros cuyas madres recibieron anticuerpos monoclonales y fármacos como etanercept con efecto inmunosupresor durante el embarazo. La vacunación se podría considerar dependiendo del agente terapéutico utilizado y del tiempo transcurrido desde la finalización del tratamiento, en base a la evidencia científica disponible en cada caso.
• Los prematuros de menos de 32 semanas de gestación se consideran de alto riesgo para las complicaciones de la gripe y se recomienda la administración de vacuna antigripal inactivada entre los 6 y los 24 meses de edad. En caso de presentar algún factor de riesgo, se continuará con la vacunación anual tras los 24 meses de edad.
  • La primera vez que se vacunen se administrarán 2 dosis de vacuna antigripal de 0,5 ml separadas con un intervalo mínimo de 4 semanas entre dosis. En vacunaciones posteriores se administrará 1 dosis. 
  • Esta estrategia de vacunación de prematuros se complementa con la recomendación vigente de vacunación embarazadas con una dosis de vacuna inactivada en cualquier trimestre de la gestación. 
  • Los convivientes con niños y niñas con antecedente de prematuridad, de cualquier edad y hasta que estos menores alcancen la edad de 24 meses, deberán vacunarse anualmente frente a la gripe. 
• Se recuerda que el personal sanitario que contacta con prematuros debe estar adecuadamente vacunado según las recomendaciones vigentes⁴⁵.

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